| Resumé |
Une compréhension détaillée des interactions entre l'inflammation et les altérations structurelles et fonctionnelles du cœur ischémique pourrait ouvrir la voie au développement de stratégies thérapeutiques innovantes dans le traitement des cardiopathies ischémiques. Dans la première partie de la thèse, nous avons analysé le rôle d'un composant de l'immunité adaptative, les lymphocytes B, dans le remodelage cardiaque post-ischémique. Nous avons émis l'hypothèse que l'activation endogène de l'axe miR-21/hypoxia-inducible factor (HIF) orchestre les effets néfastes des lymphocytes B dans le cœur ischémique. La transplantation de cellules dérivées de la moelle osseuse (BM) isolées de souris déficientes en miR-21 (miR-21-/-) améliore la fonction et le remodelage cardiaques, par rapport à l'administration de cellules BM contrôles (WT). De même, chez les souris immuno-déficientes Rag1-/- ayant subi un IAM, l'administration de cellules B miR-21-/- restaure la réparation et la fonction cardiaques, par rapport à l'injection de cellules B WT. L'IAM augmente les niveaux de miR-21 dans les cellules B, en particulier dans les cellules B de la zone marginale (MZB). D'ailleurs, la délétion en MZB améliore la fonction cardiaque après un IAM. La déplétion de miR-21 bloque l'augmentation de HIF-1α dans les cellules B spléniques après un IAM et dans des cellules B en culture traitées avec un anti-IgM ou un agoniste des toll like receptor (TLR) comme le CpG. La délétion dans les cellules B de HIF-1α, mais pas celle de HIF-2α, a amélioré la fonction cardiaque après un IAM. L'expression de miR-21 et de HIF-1α dans les cellules B est nécessaire pour l'expression TLR-dépendante de la protéine chimio-attractive de monocytes, CCL7, conduisant à une mobilisation accrue des monocytes inflammatoires vers le myocarde ischémique. Ces travaux révèlent donc une nouvelle fonction pour la voie miR-21/HIF-1α dans les cellules MZB spléniques, avec des implications majeures pour la modulation de la fonction cardiaque après un IAM. Dans la deuxième partie de la thèse, nous avons analysé le rôle d'une composante de l'immunité innée, les macrophages, dans le remodelage cardiaque post-ischémique. En utilisant une approche de « single cell RNA sequencing», nous avons révélé que la protéine Vsig4 (« B7 family-related protein V-set and Ig domain-containing 4 ») caractérisait un nouveau sous-ensemble de macrophages résidant tissulaire (TRM). La déplétion de Vsig4 altère la fonction et le remodelage cardiaque après un IAM. Des souris WT, transplantées avec des cellules dérivées de BM isolées de souris déficientes en Vsig4 (vsig4-/-) ou de souris WT, présentent une fonction et un remodelage cardiaque comparable après un IAM. À l'inverse, les souris déficientes en Vsig4 transplantées avec des cellules dérivées de WT BM, exhibent une fonction cardiaque altérée et un remodelage ventriculaire défavorable après un IAM, par rapport aux souris WT injectées avec des cellules dérivées de WT BM. De plus, l'injection intracardiaque de macrophages Vsig4+, 2 semaines après l'IAM, a amélioré la fonction cardiaque chez les souris WT et vsig4-/-, ce qui confirme le rôle bénéfique des TRM Vsig4+ dans le contexte de l'IAM. L'IL4 et l'IL13, par le biais des récepteurs IL4 alpha et IL13 alpha1, contrôlent l'expression de Vsig4 dans les macrophages péritonéaux (PEM), un exemple prototypique de TRM. Parallèlement, l'IL4 et l'IL13 favorisent la libération de CCL3, CCL4 et CCL5, des ligands de CCR5, par des PEMs contrôles mais pas par des PEMs déficients en Vsig4. Enfin, l'induction de l'IAM chez des souris vsig4-/- diminue le nombre de lymphocytes T régulateurs exprimant CCR5. Par conséquent, les TRM Vsig4+ sont des régulateurs majeurs de l'homéostasie cardiaque après un IAM. Dans l'ensemble, ces résultats soulignent le rôle de principaux régulateurs moléculaires et cellulaires de l'immunité adaptative et innée dans la régulation de la réparation cardiaque |