Monocytes, Différenciation, Mo-mac, Mo-DC, TLR, Récepteur NOD

La mise en place d'une réponse immunitaire efficace lors d'une infection nécessite un recrutement rapide de phagocytes, dont les monocytes. Ces derniers, via leurs diverses capacités de phagocytose ainsi que de sécrétion de molécules effectrices et cytokines, jouent un rôle essentiel dans les premières étapes de la réponse immunitaire. En plus de ces fonctions, les monocytes peuvent aussi se différencier en macrophages dérivés de monocytes (mo-mac) et cellules dendritiques dérivées de monocytes (mo-DC). Les mo-mac remplacent les macrophages qui meurent en réponse à l'inflammation. Les mo-DC, quant à elles, présentent des antigènes aux cellules T effectrices dans les tissus et ainsi boostent leurs fonctions. Cependant, les cellules dérivées de monocytes peuvent aussi avoir un rôle délétère dans certains contextes inflammatoires pathologiques. Ainsi, les monocytes apparaissent comme une cible thérapeutique de choix, en particulier dans le but de manipuler leur différenciation. Cependant, les mécanismes moléculaires régulant ce processus restent mal connus. Les monocytes ne sont pas pré-engagés vers les mo-mac ou mo-DC mais requièrent des signaux de l'environnement pour se différencier. Lors d'une infection, ils sont exposés à de nombreux motifs dérivés de pathogènes, qui pourraient influencer leur différenciation. Nous nous sommes particulièrement intéressés à l'impact de la reconnaissance de pathogènes via les Toll-Like Receptors (TLR) et les récepteurs Nucleotide-binding Oligomerization Domain (NOD). Nous avons dans un premier temps décrit comment les ligands de TLR et récepteurs NOD redirigent le devenir des monocytes. Dans un deuxième temps, nous avons décrypté les mécanismes mis en jeu. Enfin, nous avons évalué la pertinence physiologique de nos résultats obtenus in vitro. Les travaux de ma thèse s'appuient essentiellement sur un modèle de différenciation in vitro développé dans le laboratoire, permettant la différenciation simultanée de mo-mac et mo-DC. Nous avons démontré que les virus favorisent la différenciation des mo-mac, alors que les mycobactéries augmentent celle des mo-DC. Afin de décrypter les mécanismes impliqués nous avons ensuite adopté une approche réductionniste et exposé les monocytes à des ligands de TLR ou de récepteurs NOD. Les ligands de TLR favorisent les mo-mac via mTORC1 qui augmente l'expression de MAFB. En revanche, les ligands des récepteurs NOD promeuvent la différenciation des mo-DC via la sécrétion de TNF-a qui induit miR-155. D'autre part, Pam3 et le TNF-a favorisent la différenciation in vivo chez la souris des mo-mac et mo-DC respectivement. Enfin, ces résultats sont aussi corroborés par une analyse GSEA de biopsies de peau de patients infectés par le virus HSV-2, ou de liquide synovial de patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde. Ces travaux soulignent le rôle majeur de la reconnaissance de pathogènes sur le devenir des monocytes et démontrent qu'en fonction du motif rencontré, cette différenciation est précocement redirigée vers les macrophages ou les DC.