Diabète de type 1, Autoantigènes, Tolérance immunitaire, Cellule β, TGF-β, Biomarqueurs, Immunothérapie

Le diabète de type 1 (DT1) est une maladie auto-immune caractérisée par la destruction sélective des cellules β productrices d'insuline par des lymphocytes T (LT) autoréactifs. Notre laboratoire a documenté que la fréquence des LT CD8+ reconnaissant les antigènes β cellulaires est similaire dans le sang des donneurs diabétiques et sains. Ceci sous-tend l'existence d'un état universel d'auto-immunité « bénigne ». Chez les patients DT1 uniquement, les LT autoréactifs s'activent, migrent vers le pancréas et détruisent les cellules β. Au cours de mon doctorat, j'ai étudié les mécanismes de la progression vers le DT1 en me concentrant sur deux processus complémentaires : la reconnaissance de nouveaux auto-antigènes induisant des réponses T CD8+ pathogènes, et la résistance des LT effecteurs à la régulation immunitaire exercée par la cytokine modulatrice TGF-β. 1) L'analyse de l'immunopeptidome des cellules β exposées à un stress inflammatoire a révélé une présentation enrichie en peptides dérivés de protéines associées aux granules de sécrétion, notamment la sécrétogranine 5 (SCG5), la proconvertase-2 (PCSK2) et l'urocortine-3 (UCN3), dont le rôle dans le DT1 était inconnu. J'ai identifié des LT CD8+ reconnaissant ces protéines dans les îlots pancréatiques de souris non-obèse diabétiques (NOD), et montré qu'ils transfèrent efficacement le diabète chez des receveurs NOD/scid. Ces données, combinées à la reconnaissance de ces nouveaux antigènes par les LT CD8+ restreints aux HLA-A2 et A3 issus de donneurs DT1 et sains, soulignent la pertinence des granules d'insuline dans la pathogenèse du T1D. 2) Les études fonctionnelles chez l'homme et la souris ont démontré que les LT provenant de donneurs auto-immunes sont réfractaires à l'effet régulateur du TGF-β (faible inhibition de l'activation, de la prolifération ; moindre capacité à augmenter l'expression de PD-1 et à convertir les LT CD4+ naïfs en Tregs Foxp3+). Ce défaut corrèle à une surexpression l'inhibiteur de la voie de signalisation TGF-β Smad7, parallèlement à une phosphorylation altérée de la molécule activatrice Smad2/3. Le blocage de Smad7 in vivo, pharmacologique avec des oligonucléotides antisens spécifiques, ou génétique dans des souris CD4-Cre Smad7fl/fl restaure la sensibilité des LT au TGF-β et prévient le DT1. En conclusion, ce travail a permis l'identification de nouveaux acteurs impliqués dans le développement du DT1, qui pourrait conduire à de nouveaux biomarqueurs ou stratégies thérapeutiques.