Neuro-immunologie, Signalisation ß-Adrénergique, Neurones sensoriels, Microenvironnement tumoral, Innervation tumorale, Réponse immunitaire anti-tumorale, Immunothérapie des cancers

Souvent négligées, bien que détectables au sein du microenvironnement tumoral, les fibres nerveuses pourraient y être un acteur majeur capable d'influencer l'établissement d'une réponse immunitaire anti-tumorale efficace, qu'elle soit naturelle ou thérapeutiquement induite. Traditionnellement considérés comme deux entités indépendantes, le système nerveux et le système immunitaire agissent en réalité de concert afin de détecter les menaces, assurer la défense de l'hôte et maintenir ou rétablir l'homéostasie. Leurs interactions fonctionnelles sont donc essentielles à l'intégrité de l'organisme mais peuvent également être impliquées dans de nombreuses pathologies. Dans ce contexte, j'ai émis l'hypothèse selon laquelle les signaux délivrés par le système nerveux périphérique, via la production de neurotransmetteurs et neuropeptides, pourraient moduler la croissance tumorale et l'immunité anti-tumorale associée. En complément d'une littérature non exhaustive, mes premiers travaux de thèse ont ainsi permis d'identifier les mécanismes par lesquels les signaux adrénergiques, produits de manière accrue lors d'un stress psychologique par les fibres nerveuses sympathiques innervant les tissus et dans la circulation sanguine, empêchent la mise en place d'une réponse anti-tumorale T CD8+ efficace. En particulier, nous montrons qu'un antagoniste des récepteurs ß-adrénergiques (ß-bloquant), le propranolol, améliore la régression tumorale induite par une vaccination anti-cancéreuse en augmentant la fréquence de lymphocytes T (LT) CD8+ infiltrant la tumeur (TILs). Ce bénéfice résulte d'une potentialisation par le propranolol de l'activation initiale des LT CD8+ naïfs dans le ganglion drainant la tumeur. En effet, nous démontrons que la signalisation ß-adrénergique inhibe les fonctions des LT CD8+ naïfs, alors que celles des CD8+ TILs demeurent inchangées. Cette différence de sensibilité s'explique par un état d'activation distinct, ayant pour conséquence une diminution de l'expression du récepteur ß2-adrénergique dans les TILs CD8+. Ces résultats fournissent un réel rationnel quant à l'utilisation des ß-bloquants chez les patients, afin d'améliorer certaines immunothérapies actuelles, telles que la vaccination anti-tumorale. Les neurones sensoriels exprimant le canal sodique Nav1.8+ pourraient également participer à la régulation et à l'efficacité de l'immunité anti-tumorale. Responsables de sensations douloureuses après sensibilisation de leurs terminaisons périphériques par divers médiateurs immuns, ces neurones peuvent en retour moduler les réponses antimicrobiennes et inflammatoires par la sécrétion locale de neuropeptides. En m'appuyant sur l'utilisation de souris transgéniques dépourvues de neurones sensoriels Nav1.8+, j'ai ainsi pu démontrer durant la deuxième partie de ma thèse, que dans un modèle de myélome multiple (MM), l'absence de ces neurones induit une augmentation de la charge tumorale en plasmocytes malins au sein de la moelle osseuse. Cette exacerbation du MM est notamment associée à une accélération de la diminution de l'infiltrat immunitaire lymphoïde, en particulier des LT CD8+ et des cellules NK, induite par le MM. Étonnamment, alors que la littérature souligne principalement le rôle de la sous-population peptidergique Nav1.8+ exprimant le récepteur TRPV1 dans les interactions neuro-immunes, nous n'avons pas observé d'effet de la déplétion des neurones TRPV1+ sur l'évolution du MM. Finalement, j'ai également obtenu des résultats préliminaires similaires dans des modèles de tumeurs mammaires, soulignant l'existence d'un rôle anti-tumoral des neurones sensoriels Nav1.8+, en particulier ceux n'exprimant pas le récepteur TRPV1. En conclusion, l'ensemble de mon projet de thèse a permis de caractériser plus précisément les mécanismes impliqués dans la régulation de la réponse immunitaire anti-tumorale par les signaux issus du système nerveux périphérique, mais aussi de proposer de nouvelles combinaisons thérapeutiques.