| Resumé |
Les cellules de la corticosurrénale expriment les enzymes nécessaires à la synthèse des stéroïdes à partir du cholestérol (glucocorticoïdes et androgènes régulés par l'ACTH hypophysaire ; minéralocorticoïdes sous contrôle du système rénine-angiotensine). Les tumeurs de la corticosurrénale sont fréquentes dans la population générale (prévalence entre 0,5 et 7%). Elles peuvent être unilatérales ou bilatérales dans 8 à 15% des cas et sont bénignes dans plus de 90% des cas. Elles peuvent induire des anomalies symptomatiques de la stéroïdogénèse, en particulier une autonomisation de la sécrétion de cortisol, plus rarement un excès de minéralocorticoïdes ou d'androgènes. L'hyperplasie bilatérale macronodulaire des surrénales (HBMS) est une forme de tumeurs bilatérales bénignes de la corticosurrénale, caractérisée par la présence de plusieurs macronodules bilatéraux de diamètre supérieur à 1 cm. Cliniquement, elle se manifeste par un hypercorticisme de sévérité variable, diagnostiqué en général entre 40 et 65 ans. Les deux principales originalités de l'HBMS reposent d'une part sur l'existence d'une sécrétion intra-surrénalienne d'ACTH et d'autre part sur l'expression de récepteurs illégitimes par les cellules cortico-surrénaliennes, responsable d'une réponse aberrante du cortisol à des stimuli non-physiologiques (Cushing dépendant de l'alimentation liée à l'expression du récepteur au GIP). Une mutation germinale hétérozygote du gène ARMC5 est retrouvée dans 20 à 25% des cas et est associée à un phénotype sévère. L'objectif de notre travail était de caractériser les anomalies de la stéroïdogénèse observées dans les tumeurs bénignes de la corticosurrénale, en particulier l'HBMS par le dosage d'un profil de 18 métabolites urinaires stéroïdiens en GC-MS ainsi que par le dosage d'un profil de 7 stéroïdes sériques en LC-MS/MS avant et après stimulation par l'ACTH 1-24. L'analyse des profils stéroïdiens urinaires de 9 patients atteints d'HBMS, comparés à un groupe de sujets contrôles appariés sur l'âge et le sexe, a permis de mettre en évidence une élévation de certains métabolites urinaires de précurseurs stéroïdiens distribués sur les 3 axes : glucocorticoïdes, minéralocorticoïdes et androgènes ainsi que du cortisol et de la cortisone, y compris chez des patients dont le dosage du cortisol libre urinaire était normal. Les altérations du métabolome urinaire permettraient ainsi un diagnostic plus précoce que les examens de routine. Par ailleurs, l'activité de la CYP11B1, évaluée par un ratio de métabolites, était diminuée chez les patients atteints d'HBMS (résultat à la limite de la significativité du fait du faible effectif). L'analyse des profils stéroïdiens sériques a été réalisée chez 37 patients présentant une atteinte bilatérale des surrénales (BL) (8/37 avec mutation ARMC5), comparés à 38 patients présentant une tumeur unilatérale (UL) et 37 sujets contrôles (CT). L'amplitude de réponse à l'ACTH des 7 stéroïdes étudiés était plus importante dans les BL que dans les UL et les CT. Cette amplification de la réponse n'était pas corrélée à l'augmentation du volume surrénalien, la différence entre les BL et les UL persistant après appariement sur le volume surrénalien, quantifié précisément par une méthode de segmentation manuelle. L'activité des enzymes de la stéroïdogénèse les plus distales sur les 3 axes (CYP11B1/glucocorticoïdes, CYP11B2/minéralocorticoïdes et CYP17A1/androgènes) était au contraire diminuée dans les BL par rapport aux UL et aux CT, permettant de limiter la synthèse des molécules de stéroïdes bioactives (cortisol et androsténedione). Ce phénomène était encore plus marqué chez les patients mutés ARMC5. L'augmentation du volume surrénalien observée dans l'HBMS est longtemps asymptomatique grâce à des mécanismes de compensation, reposant sur une diminution de l'activité des enzymes distales de la stéroïdogénèse qui permettent de limiter la synthèse des molécules bioactives, en particulier le cortisol. |