Aspergillus fumigatus, Aspergillose, Germination, Hétérogénéité, Paroi cellulaire, STAT3, Syndrome hyper-IgE, Résistance, Immunité, Interferon-gamma, IL-17

Aspergillus fumigatus est un champignon saprophyte qui vit naturellement dans le sol sur de la matière organique en décomposition. Il est aussi un contaminant majeur de la flore microbienne aérienne. Les conidies de cette espèce fongique sont continuellement inhalées par l'homme et sont responsables de pathologies respiratoires plus ou moins graves en fonction de l'état immunologique du patient. L'initiation de l'infection aspergillaire résulte de la germination des conidies inhalées dans le tractus respiratoire. Cependant, la caractérisation de cette étape-clé de la germination in vitro et in vivo reste de manière surprenante mal connue. La première partie de la thèse est consacrée à la caractérisation de l'asynchronisme de la germination des conidies, grâce à des techniques de vidéo-microscopie. L'environnement nutritionnel et la délétion de gènes impliqués dans la synthèse de la paroi cellulaire influencent les paramètres de la germination mais ne modifient pas l'asynchronisme de celle-ci. L'hétérogénéité dans la germination persiste quelles que soient les conditions testées et de nouvelles hypothèses ont pu être émises qui permettront d'identifier les facteurs régulant la synchronisation de la germination. La deuxième partie de la thèse est plus translationnelle et a permis la caractérisation d'une déficience immunologique spécifique du développement de l'aspergillose. En effet, c'est l'immunodépression et le défaut de la phagocytose assurant la germination des conidies dans les poumons, qui favorisent les infections systémiques graves. Parmi les facteurs de risque d'aspergillose, le déficit immunitaire en STAT3 de transmission autosomique dominante a été peu étudié à ce jour dans cette infection. L'étude de la cohorte française de 74 patients avec un déficit en STAT3 montre que la prévalence de l'aspergillose est de 18% dans cette population. Le spectre de ces formes est large, avec à la fois des formes pulmonaires chroniques, des formes allergiques de type aspergillose broncho-pulmonaire allergique et des formes mixtes. Le traitement est prolongé et compliqué par l'émergence de souches d'Aspergillus fumigatus résistantes au traitement par azolés. La susceptibilité à l'aspergillose dans ce déficit immunitaire n'est pas liée à un défaut des cellules phagocytaires comme les neutrophiles et les monocytes circulants. Au contraire, nous avons mis en évidence un défaut de production de cytokines Th1 (IFN-γ) et Th17 (IL-17 et 22) après stimulation des cellules mononuclées du sang périphérique (PBMCs) de patients STAT3-déficients par A. fumigatus en comparaison à des PBMCs de donneurs sains. Le défaut d'IFN-γ est plus important chez les patients STAT3-déficients qui ont développé une aspergillose. Des études pourront maintenant être entreprises pour évaluer l'intérêt de l'immunothérapie par IFN-γ recombinant dans la prise en charge de cette pathologie.