Sodium/Inorganic Phosphate Cotransporter, Type IIc (NPT2c), Hypophosphatémie, Lithiase rénale, Hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria (HHRH), Acidose, Bicarbonate, Transplantation rénale, Perte de greffon, Métabolisme phosphocalcique

Le rein est le principal organe permettant de maintenir l'homéostasie du milieu intérieur. En cas de dysfonction rénale, plusieurs troubles métaboliques et notamment ioniques sont susceptibles d'apparaitre. L'hypophosphatémie et l'acidose sont des troubles fréquents en service de physiologie rénale. Mon travail de thèse, qui s'inscrit dans une thématique de physiologie rénale, étudie deux situations pathologiques que sont l'hypophosphatémie chez des patients porteurs de mutations de NPT2c et la baisse de la bicarbonatémie chez le patient transplanté rénal. Mon premier projet porte sur l'hypophosphatémie chez des patients porteurs d'une mutation de NPT2c. NPT2c est un des deux principaux transporteurs du phosphate au niveau rénal avec NPT2a. Nous avons d'abord voulu explorer in vitro les mécanismes par lesquels les mutants de NPT2c étaient susceptibles d'induire des hypophosphatémies. Puis nous avons analysé les liens entre le phénotype des patients et leur génotype. Nous avons étudié 20 patients avec une hypophosphatémie chez qui nous avons retrouvé 19 mutants de NPT2c. Ces patients ont bénéficié d'une exploration clinique permettant l'analyse précise de leur phénotype. Nous avons généré 13 de ces mutants par mutagenèse dirigée. Puis nous avons réalisé des expériences de transport de phosphate sodium dépendant chez ces mutants. 5 des 13 mutants testés transportaient le phosphate. Nous avons ensuite voulu explorer l'existence d'un mécanisme pouvant éventuellement altérer de façon indirecte la fonction de transport des mutants de NPT2c. Nous n'avons pas mis en évidence d'effet dominant négatif des mutants de NPT2c sur NPT2a ou NPT2c sauvage. L'incubation avec du FGF23 n'a pas modifié la fonction de transport in vitro de NTP2c. Finalement, nous n'avons pas pu établir que les mutants transportant le phosphate puissent avoir une altération de leur fonction de transport par un mécanisme indirect. Nous avons conclu que le phénotype des patients ne peut être dans tous les cas mis sur le compte de la présence d'un mutants de NPT2c. Dans un deuxième projet j'ai étudié le caractère pronostique mais aussi les déterminants de la baisse de la bicarbonatémie chez le patient transplanté rénal. Nous avons inclus 1260 transplantés rénaux stables à 3 mois de la transplantation provenant d'une cohorte monocentrique. Les paramètres des gaz du sang ont été analysés et la distribution de la PO2 a permis de distinguer les échantillons d'origine artérielle (N=914) et ceux d'origine veineuse (N=346). 46% (435) des patients ayant des gaz du sang artériels avaient une bicarbonatémie inférieure à 22 mmol/l et 40% d'entre eux (196) étaient acidémiques (pH artériel < 7,38). La baisse de la bicarbonatémie, mais pas la baisse du pH, est associée à la perte de greffon indépendamment du débit de filtration glomérulaire (DFG) et d'autre facteurs confondants avec une hazard ratio de 1,7 (intervalle de confiance à 95% : 1,04-2,80). In fine, la bicarbonatémie prédit la perte de greffon.