Syndrome d'Ehlers-Danlos vasculaire, COL3A1, Gènes modificateurs, Modèle souris, Testostérone

Le syndrome d'Ehlers-Danlos vasculaire (SEDv) est une maladie rare et sévère du tissu conjonctif, due à des variations pathogènes du gène COL3A1 codant pour la chaine alpha-1 du procollagène de type III. Les patients atteints de SEDv présentent un risque de ruptures artérielles, digestives et utérines qui font toute la sévérité de cette maladie. Celle-ci est très variable et n'est qu'en partie expliquée par une corrélation génotype-phénotype bien établie. L'hypothèse du rôle de gènes modificateurs de la sévérité du SEDv a conduit à la réalisation d'une étude d'association pangénomique sur 369 patients de la cohorte nationale RaDiCo-SEDVASC. La stratégie appliquée a permis de prendre en compte plusieurs traits phénotypiques majeurs dont la survenue de complications digestives et le nombre de complications artérielles par exemple, ainsi que des scores combinant plusieurs traits. L'analyse basée sur 5 millions de variants communs après imputation, montre un locus sur le chromosome 4 significativement associé à la survenue de complications digestives. Cette région n'a aucune fonction régulatrice connue à ce jour et la constitution d'une cohorte de réplication est en cours pour confirmer ces résultats. L'analyse d'agrégation de variants rares ainsi que celle de CNVs n'a pas permis à ce stade d'élaborer d'autres hypothèses génétiques. Parallèlement nous avons repris la caractérisation phénotypique du modèle murin knock-in Col3a1G182R/+ développé dans l'équipe, qui présente un taux élevé de mortalité spontanée par rupture de l'aorte thoracique. Nous avons en particulier montré la grande sensibilité de ce modèle à l'activation du système rénine angiotensine et l'effet bénéfique des bloqueurs du récepteur de type 1 de l'angiotensine II (losartan) alors que la survie de ce modèle n'est pas améliorée par les bêtabloquants. Deux autres antihypertenseurs vasodilatateurs ont donné des résultats opposés avec une réduction (hydralazine) ou une augmentation (amlodipine) de la mortalité par rupture aortique. Ces résultats suggèrent que le blocage du système rénine-angiotensine pourrait être un traitement médical de première intention chez les patients atteints de SEDv. Le dimorphisme sexuel suggéré chez l'homme est très significatif dans notre modèle Col3a1G182R/+ (sévérité plus élevée chez les mâles). L'influence des hormones sexuelles dans la survenue de rupture aortique a été étudiée grâce à un protocole de castration des 2 sexes. Nous montrons un effet protecteur de l'orchidectomie chez les mâles (diminution de la mortalité par rupture aortique), alors que la mortalité des femelles ne semble pas impactée par la castration. De plus, l'administration de testostérone chez des femelles castrées induit une mortalité comparable à celle des mâles et confirme le rôle délétère de la testostérone sur la paroi artérielle. Une analyse transcriptomique de la paroi aortique de différents groupes de souris en fonction des paramètres sexe, génotype et castration montrent une série importante de gènes différentiellement exprimés. Cette analyse montre aussi une activation de la voie de l'endothéline-1 chez les mâles non retrouvée chez les femelles. Cette dysfonction endothéliale inattendue mais cohérente avec des résultats préliminaires de biomarqueurs plasmatiques chez les patients SEDv devra faire l'objet d'études mécanistiques et pharmacologiques expérimentales. En conclusion, ces travaux ont permis de finaliser la caractérisation d'un modèle de souris de SEDv, proposer chez l'homme un locus modificateur de la rupture digestive, une des complications majeures de la pathologie, montrer l'implication de la testostérone dans la sévérité de l'atteinte artérielle, suggérer une dysfonction endothéliale vasculaire comme ayant un rôle clé dans cette atteinte artérielle, contribuant à une meilleure compréhension de la physiopathologie du SEDv et ouvrant la voie à de nouvelles investigations et stratégies thérapeutiques.