ScRNA-seq, ScTCR-seq, Immunologie, Biologie des tumeurs, Biologie computationnelle

Il est désormais possible de sonder l'identité cellulaire au niveau de la cellule unique. C'est une excellente opportunité afin d'étudier l'hétérogénéité des cellules T CD8+ afin de mieux comprendre le mécanisme des immunothérapies. Nous avons premièrement examiné l'effet de l'enzyme épigénétique Suv39h1 chez des souris infectées par Listeria monocytogenes (Pace et al. 2018, Science). Nous avons montré que l'expression des gènes mémoires était déréprimée principalement dans les cellules T effectrices Suv39h1-KO. En conséquence, les cellules T Suv39h1 KO CD8+ présentent une survie soutenue et une capacité accrue de reprogrammation de la mémoire à long terme. Sur la base de ces résultats, nous avons examiné l'effet de la déplétion de cette même enzyme dans les lymphocytes infiltrant les tumeurs (LIT) dans un modèle de mélanome de souris, combiné à l'immunothérapie par blocage des points de contrôle immunitaires (Niborski et al. en révision). Le scRNA-seq a révélé qu'en l'absence de Suv39h1, l'anti-PD-1 induit des voies d'activation alternatives pour la survie et la différenciation des cellules effectrices produisant de l'interféron et du GZMB qui n'atteignent pas l'épuisement final, et lie clairement l'émergence de sous-populations de cellules T CD8+ effectrices à l'efficacité du blocage des points de contrôle immunitaires. Enfin, en utilisant le séquençage combiné de l'ARN et du récepteur des cellules T (TCR) au niveau unicellulaire, nous avons étudié l'organisation fonctionnelle des populations des LITs chez des patients atteints de CPNPC primaire (Gueguen et al. 2021, Science Immunology). Nous avons identifié deux sous-populations de LIT CD8+ exprimant des modules de gènes de type mémoire: l'un est également présent dans le sang (précurseurs circulants), et l'autre dans les tissus juxta-tumoraux (précurseurs résidents dans les tissus). Dans les tumeurs, ces deux populations de précurseurs convergent par un état transitoire unique en cellules différenciées en phase terminale. Ces résultats fournissent un modèle cohérent expliquant l'origine des LITs, leur filiation et leur organisation fonctionnelle dans le CPNPC primaire.