| Resumé |
Les hantavirus, transmis par contact avec des rongeurs infectés, sont des virus émergents responsables de deux syndromes potentiellement mortels et pour lesquels il n'existe pas de traitement. Connaître l'organisation précise des glycoprotéines à la surface des virions ainsi que les bases moléculaires du mécanisme d'action des anticorps neutralisants est essentiel pour le développement de futurs vaccins et/ou traitements. A la surface des virions, les deux protéines d'enveloppe, Gn et Gc, s'associent en spikes tétramétriques, formant ainsi un maillage carré caractéristique. Ces glycoprotéines, qui sont les seules cibles des anticorps neutralisants, permettent l'entrée du virus dans les cellules cibles par endocytose après interaction avec un récepteur et contrôlent la fusion membranaire. Grâce à une approche combinant la cristallographie aux rayons X et des données issues de la microscopie électronique, nous avons pu obtenir la structure de l'hétérodimère Gn/Gc et construire un modèle de la surface antigénique des virions à une résolution atomique. En raison de l'important degré de conservation des glycoprotéines, nous supposons notre modèle applicable à l'ensemble des hantavirus. Nos résultats révèlent un mécanisme original par lequel Gn contrôle l'insertion de Gc dans la membrane-cible, empêchant ainsi toute fusion prématurée. Dans la deuxième partie du projet, nous avons étudié les structures cristallines de trois anticorps neutralisants humains en complexe avec les glycoprotéines virales. L'analyse de ces structures permet d'identifier des sites de vulnérabilité à la surface des virions et de comprendre le mécanisme de neutralisation de ces anticorps. De plus, nos résultats sont en faveur de l'existence d'un phénomène dynamique de « breathing » des spikes, similaire à celui décrit pour le virus de la dengue. Ces résultats pourront servir au développement de nouvelles stratégies vaccinales ainsi qu'à l'optimisation d'anticorps thérapeutiques. |