Epstein Barr virus, Lymphocytes T, CAEBV, Signalisation T, Costimulation T, Déficit immunitaire primitif, Tumeur musculaire lisse EBV+, Flowfish

Le virus d'Epstein Barr (EBV) est un virus oncogène avec un tropisme marqué pour les lymphocytes B. L'EBV infecte les lymphocytes B pendant la primo-infection, où il persistera toute la vie de l'individu. Une altération de l'immunité médiée par les lymphocytes T et NK, dont la cause peut être acquise (traitements immunosuppresseurs) ou héréditaire (mutations germinales dans un gène de la différentiation ou des fonctions des lymphocytes T ou NK), est responsable de pathologies sévères. Les symptômes sont causés par un défaut de cytotoxicité contre les lymphocytes B infectés, responsable d'une lymphoprolifération T avec HLH; ou par l'altération de l'expansion des lymphocytes T spécifiques de l'EBV, responsables de lymphoproliférations B malignes ou non. Occasionnellement, ces déficits immunitaires peuvent être associés à des proliférations des cellules du muscle lisse infectées par l'EBV. Plus rarement, l'EBV infecte les lymphocytes T et/ou NK causant des pathologies lymphoprolifératives sévères, nommées CAEBV de type T/NK (Chronic Active EBV infection), qui peuvent se compliquer de lymphomes T/NK ou HLH fulminante. Ces pathologies ont un mauvais pronostic et sont résistantes à la plupart des traitements, contrairement aux lymphoproliférations B. De plus, elles sont difficiles à diagnostiquer faute d'outils adéquats. Les composants et mécanismes physiopathologiques à l'origine de ces infections ne sont pas clairement établis, mais pourraient associer une accumulation de mutations somatiques, un déficit immunitaire et des altérations du génome viral. Afin d'améliorer le diagnostic des CAEBV, une nouvelle technique permettant de détecter rapidement les cellules infectées par l'EBV et de les caractériser à partir d'un prélèvement de sang a été mise au point au cours de ce travail de thèse. Cette méthode de Flowfish détecte les ARN EBERs de l'EBV, présents dans toute cellule infectée par l'EBV. Elle a été validée sur des patients atteints de pathologies variées liées à l'EBV, dont les CAEBV. Elle permet également de réaliser des études fonctionnelles des cellules infectées par l'EBV, et a pu confirmer chez certains patients l'effet direct du virus sur le phénotype des cellules infectées. Le travail présenté a aussi participé à l'identification de composants génétiques et immunitaires impliqués dans les CAEBV (à partir d'une cohorte de plus de 30 patients collectés et diagnostiqués en partie au cours de ce travail) et dans les proliférations des cellules du muscle lisse EBV+ chez un patient. Bien que les paramètres immunologiques des patients atteints de CAEBV soient variables, une partie importante présentait un excès de prolifération et de flux calcique en réponse à l'OKT3. Ce travail a pu mettre en évidence le rôle essentiel de la voie CD137/CD137L dans la réponse immunitaire permettant l'élimination et le contrôle des lymphocytes T et des cellules musculaires lisses infectées par l'EBV. L'identification de seconds facteurs génétiques chez certains patients suggère une origine oligogénique à ces maladies. Les résultats de ce travail indiquent notamment que ces seconds facteurs (germinal ou somatique) auraient pour conséquence une activation intrinsèque excessive des cellules T infectées et permettraient leur persistance et leur expansion, s'ajoutant à un défaut de leur élimination du fait d'un déficit immunitaire sous-jacent associé au premier facteur génétique.