Transmission glutamatergique, Composés cagés, Composés photoswitch, Xap044, Azologisation, Nmda, MGlu7, Chimie thérapeutique, Synthèse

Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central des mammifères (SNC) et est capable de lier deux familles différentes de récepteurs : les récepteurs ionotropiques (iGluR) et métrabotropiques (mGluR) du glutamate. Les récepteurs NMDA sont des iGluR impliqués dans la transmission rapide du signal. Leur activation est due physiologiquement à la liaison de l'agoniste glutamate et du co-agoniste glycine ou D-serine. Les mGluR appartiennent à la classe C des récepteurs couplés aux protéines G (GPCR), ils fonctionnent en dimère et sont responsables d'actions neuromodulatrices plus lentes du glutamate. Selon l'homologie de la séquence, la transduction du signal et la pharmacologie, les mGluR sont subdivisés en trois groupes : les mGluR de groupe (mGlu1,5), le groupe-II (mGlu2,3) et le groupe-III (mGlu4,6,7,8). Parmi les 8 sous-types de récepteurs mGlu, mGlu7 a été montré comme étant lié à l'autisme, l'addiction, l'anxiété, la dépression, la douleur et l'épilepsie. La photopharmacologie est un domaine émergent lié à l'application biologique de la lumière sur les molécules permettant la modulation de l'activité pharmacologique. Dans cette thèse, de nouveaux ligands photoactivables, également appelés composés cagés, des récepteurs NMDA ainsi que des outils classiques et photoswitchchables des récepteurs mGlu7 ont été conçus et synthétisés. La première partie de ce travail est basée sur la synthèse des deux cages N-DCAC-D-sérine et N DCAC-glycine afin de pouvoir libérer indépendamment les co-agonistes biologiquement actifs des récepteurs NMDA après irradiation et effectuer des études d'électrophysiologie. La deuxième partie a concerné l'étude du XAP044, un modulateur allostérique négatif (NAM) de mGluR7 révélé par les scientifiques de Novartis. Ils ont constaté que le XAP044 ne se lie pas dans le domaine classique des NAM, mais n'ont pas pu apporter d'autres précisions. Différents analogues classiques et des photoswitch du XAP044 ont été synthétisés permettant de trouver un analogue plus puissant et d'élucider son mode de liaison. Dans la dernière partie, l'approche d'azologisation a été étudiée pour le NAM VU6010608. Le linker central amide du VU6010608 a été remplacé par un liaison diazène pour obtenir le photoswitch azolog correspondant.