Antibiorésistance, Antibiotiques, Peptidoglycane, Transférase bactérienne MraY, Aminoribosyluridine, Glycosylation, Diastéréosélectivité, Réaction multi-Composants, Évaluation biologique

L'antibiorésistance désigne la capacité des bactéries à résister aux antibiotiques. Ce phénomène représente un problème de santé publique majeur et la découverte de nouveaux antibiotiques fait partie des dix thématiques de recherches prioritaires selon l'OMS. Une stratégie prometteuse pour la découverte de nouveaux antibiotiques est l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques. Dans ce cadre, notre équipe s'intéresse particulièrement à la transférase bactérienne MraY impliquée dans la biosynthèse du peptidoglycane, constituant majeur de la paroi bactérienne. Jusqu'à présent, aucun médicament ciblant MraY n'a été développé, ce qui en fait une cible pertinente pour la recherche de nouveaux antibiotiques. Plusieurs inhibiteurs naturels de la transférase MraY sont connus. Leur structure nucléosidique complexe comporte un squelette aminoribosyluridine, identifié comme essentiel à leur activité biologique. L'objectif du travail présenté dans cette thèse est la synthèse d'analogues simplifiés de ces inhibiteurs naturels de MraY. La première partie est axée sur le développement d'une voie de synthèse efficace pour l'accès à un squelette 5'-aminométhyl-aminoribosyluridine, à partir du D-ribose et de l'uridine. Cette synthèse comporte trois enjeux principaux : - L'introduction de deux amines primaires orthogonalement masquées. - Le contrôle de la stéréochimie de la liaison glycosidique formée entre un dérivé du ribose convenablement activé en position anomérique et un phtalimido alcool dérivé de l'uridine. - L'introduction d'un atome de carbone de configuration S en position 5' du squelette. La seconde partie explore la fonctionnalisation de l'amine primaire en position centrale pour la préparation d'inhibiteurs de MraY. L'introduction d'espaceurs « linéaires » ou « ramifiés » a été étudiée et a permis la synthèse de trois familles de molécules, dans l'objectif d'optimiser les interactions des inhibiteurs résultants avec le site actif de la protéine : - 11 inhibiteurs sont constitués d'un squelette aminoribosyluridine lié, via un espaceur « linéaire » urée à des chaînes de longueurs et polarité variées. - 6 inhibiteurs comportent une chaîne décyle ancrée sur le squelette aminoribosyluridine grâce à des espaceurs « linéaires » variés : urée, squaramide, amide, sulfonamide ou diamide (deux énantiomères S,S et R,R, dérivés de l'acide tartrique). - 4 inhibiteurs possédant un lien « ramifié » de type aminotétrazole-1,5-disubstitué, introduit par une réaction multi-composants. L'activité biologique de toutes les molécules synthétisées a été évaluée in vitro sur l'enzyme MraY purifiée et in cellulo sur différentes souches bactérienne Gram (+) et Gram (-).