Mitochondrie, Phosphorylation oxidative, Cycle TCA, Dynamique mitochondriale, Yme1l, Cœur, Cardiomyopathie dilatée

La morphologie et la fonction mitochondriale sont essentielles pour le fonctionnement du coeur. Déletion de la protéase mitochondriale dependant de l'ATP Yme1l (cYKO) chez la souris, cette délétion est spécifique aux cardiomyocytes et entraîne une dynamique mitochondriale déséquilibrée qui a pour conséquence la fragmentation des mitochondries et une cardiomyopathie dilatée (CMD) caractérisée par un passage métabolique dans le cœur qui amène une préférence pour le glucose comme substrat énergétique au lieu des acides gras. Pour obtenir des informations sur les défauts métaboliques et mitochondriaux qui ont précédé l'apparition d'une CMD, nous avons effectué des caractérisations bioénergétiques fonctionnelles sur des mitochondries cardiaques isolées provenant de souris cYKO à 18 semaines d'âge et des cardiomyocytes primaires isolées de souris présymptomatiques cYKO à 13 semaines d'âge . Nous avons observé un défaut de respiration mitochondriale chez les souris cYKO qui est défectueux au niveau du complexe II et du complexe IV. De plus, les cardiomyocytes cYKO présymptomatiques ont présenté une augmentation de la capture du glucose, qui pourrait être expliquée par un dérangement de l'oxydation des acides gras dans les mitochondries. Le profilage transcriptomique des cœurs cYKO a révélé une induction de la réponse mitochondriale intégrée au stress (ISRmt), une voie de signalisation cytoprotectrice déclenchée par un dysfonctionnement mitochondrial qui régule à la hausse les chaperons, les protéases, les antioxydants et la glycolyse au niveau du gène pour restaurer la protéostase et l'énergétique cellulaire. La surexpression des gènes impliqués dans la réponse protéique dépliée au niveau du réticulum endoplasmique (UPRER) suggère une activation supplémentaire de l'ISRmt. Ensemble, notre étude découvre un nouveau dysfonctionnement bioénergétique lié à la suppression de Yme1l in vivo et fournit de nouvelles informations sur le commutateur cardiométabolique associé aux CMDs.