L,D-Transpeptidase, Peptidoglycane, Résistance bacterienne, SS-Lactamine, Carbapénème, Chimie des peptides, Mycobacterium tuberculosis, Chimie organique, Outils chimiques, Biologie chimique

Le peptidoglycane, un composant de la paroi bactérienne, est une cible validée pour le développement de nouveaux médicaments antimicrobiens. Particulièrement, dans la biosynthèse, la dernière étape de transpeptidation catalysée par les D,D-transpeptidases (PBP) est ciblée par les antibiotiques de la famille des ß-lactamines. Récemment, dans les souches résistantes, la voie des PBPs est contournée par une nouvelle famille d'enzyme appelée L,D-transpeptidase (Ldt). Cette enzyme n'est inactivée que par les carbapénèmes. Afin de mieux comprendre le mécanisme des Ldts, trois séries d'outils chimiques ont été synthétisés et testés. Tout d'abord, pour étudier la spécificité du substrat, une série d'analogues peptidiques du peptidoglycane ont été synthétisés à l'aide de la SPPS. Une étude avec l'enzyme a révélé l'importance des substrats amidés sur l'activité de celle-ci. De plus, cette étude nous a permis d'établir l'AsnB amidotransférase, l'enzyme responsable de l'amidation, en tant que cible thérapeutique potentielle. Dans un deuxième temps, une série de carbapénèmes modifiés en position C8 portant des fragments du peptidoglycane ont été synthétisés. Ils ont été testés sur la Ldtfm prototypique révélant un impact essentiellement neutre sur son inactivation. Cette étude a mis en évidence que la position C8 du carbapénème pourrait être modifiée pour moduler la pharmacocinétique de la molécule. Finalement, des outils chimiques dérivés de carbapénème ont été synthétisés afin d'identifier de nouvelles cibles, y compris de nouvelles Ldts. L'application d'une stratégie basée sur la chimie « Click and Release » en utilisant une sonde iminosydnone s'est montrée efficace pour la purification de Ldts. Cette preuve de concept a confirmé l'utilisation potentielle d'outils carbapénèmes dans des futures stratégies de protéomique chimique. Ces données combinées sont essentielles pour le développement de nouveaux médicaments antimicrobiens.