| Resumé |
Le récepteur aux hydrocarbures aromatiques (AhR) est un facteur de transcription de type bHLH/PAS conservé entre les espèces et qui est impliqué, chez les mammifères, dans la médiation de réponses biologiques lors d'une exposition à des xénobiotiques. La régulation de l'expression de gènes de détoxication grâce à l'activité transcriptionnelle de AhR a été décrite lors de l'activation du récepteur par différents ligands exogènes ou endogènes, mais également lors d'une modulation de AhR de manière indépendante de la fixation d'un ligand. Le rôle de AhR dans la détoxication des organismes est très bien caractérisé, mais certains ligands tels que les dioxines entrainent également une toxicité en interférant avec des fonctions physiologiques du récepteur et faisant apparaitre, par exemple, des anomalies développementales, des pathologies vasculaires ou au niveau de la fertilité. L'étude des fonctions et régulations de AhR chez d'autre espèces, notamment celles chez qui aucun ligand n'a été caractérisé, pourrait permettre de mieux comprendre les fonctions physiologiques du récepteur. Caenorhabditis elegans représente ainsi un bon modèle afin d'étudier les fonctions ancestrales conservées de AhR. Comme tous les récepteurs caractérisés chez les invertébrés, l'orthologue de AhR chez C. elegans (AHR-1) ne lie pas la 2,3,7,8-TétraChloroDibenzo-p-Dioxine (TCDD), le ligand prototypique du AhR de mammifères. Cette liaison de la TCDD semble donc être une spécificité du AhR des vertébrés et aucun ligand de AHR-1 n'est connu à ce jour. Nous avons donc étudié la capacité d'activation de AHR-1 en réalisant un criblage de molécules potentiellement modulatrices de l'activité transcriptionnelle du récepteur, à l'aide d'un système optimisé in vitro, qui nous a permis d'identifier plusieurs modulateurs positifs et négatifs. Ces résultats indiquent ainsi la capacité d'activation ou de répression de l'activité de AHR-1 par des composés issus de l'environnement, de l'alimentation ou de dérivés bactériens. Cependant, d'autres études devront confirmer si ces molécules sont des ligands du récepteur ou s'ils sont impliqués dans un mécanisme de modulation indirecte. Mais en considérant l'environnement de C. elegans, ces premiers résultats pourraient aider à mieux comprendre le rôle de AhR chez les invertébrés et fournir de nouvelles pistes à explorer dans la caractérisation des fonctions physiologiques de AhR chez les mammifères. |