Diabète, Neuropathie diabétique périphérique, Cellule de Schwann, Mtor, AhR, Nox4, Smn1, Myéline, Stress oxydant, Mort cellulaire

Le diabète est un groupe de troubles métaboliques associés à un large éventail de complications. La neuropathie diabétique (DN) est l'une des complications débilitantes affectant plus de 50% des patients diabétiques, la neuropathie diabétique périphérique (NDP) étant le type le plus courant. La NDP est caractérisé par des changements structurels et fonctionnels dans les nerfs périphériques avec des manifestations cliniques allant d'une perception accrue de la douleur à une perte sensorimotrice à des stades plus prononcés de la maladie. Des études ont impliqué la production d'espèces réactives de l'oxygène (ERO) dans la pathogenèse des complications diabétiques. Une source majeure signalée est la famille d'enzymes NADPH oxydase (Nox). Cependant, l'implication de la famille Nox dans les lésions périphériques induites par le diabète et la diaphonie avec différentes voies de signalisation est mal comprise. Dans cette étude, nous étudions l'effet de l'hyperglycémie / taux élevé de glucose sur l'expression de l'isoforme NADPH oxydase 4 (Nox4). Nous examinons en outre la relation entre Nox4 et la voie mTOR, étant un régulateur majeur de la croissance cellulaire, de la survie et du métabolisme. De plus, l'implication du récepteur d'hydrocarbure arylique (AhR), actuellement reconnu comme un acteur important dans la physiologie du système nerveux, est étudiée en réponse à l'abondance de glucose dans le système nerveux périphérique (PNS), ainsi que son effet sur la production des ERO via Nox4. Enfin, comme le diabète est associé à des défauts de la myéline, nous explorons le rôle de la protéine 1 du neurone moteur de survie (SMN1) dans la médiation du dysfonctionnement des gènes de la myéline dans un milieu hyperglycémique, incluant les facteurs de transcription Sox10 et Krox20 et les protéines périphériques de la myéline MPZ, PMP22 et MBP, tout en considérant l'effet du stress oxydant sur sa fonction. Par la présente, nous montrons que la branche mTORC2 de la voie est activée dans le nerf sciatique des animaux diabétiques et dans les cellules de Schwann in vitro, tandis que son inhibition empêche l'établissement de lésions nerveuses dans les modèles animaux de diabète de type 1 et de type 2. De plus, nous suggérons que l'activité mTOR exacerbe le statut oxydatif dans les nerfs périphériques via Nox4. L'AhR est également montré être activé en réponse à des concentrations élevées de glucose et contribue à la production et à l'activation accrues de Nox4, qui à son tour favorise l'expression de SMN1 et culmine dans la lésion de la myéline. De plus, mTOR régule AhR, qui, directement ou indirectement via Nox4, contrôle l'expression du gène SMN1. Ensemble, nos données promeuvent des approches thérapeutiques différentielles pour la prévention du développement de lésions nerveuses périphériques dans le diabète par l'identification de nouveaux mécanismes moléculaires impliqués dans la pathologie de la NDP.