Nanomédicine, Liposomes hybrides, Doxorubicine, Cellule endothéliale, Préparation controlée, Libération controlée

La nanomédicine est l'application des nanotechnologies pour la santé. Ces particules de taille dans le domaine des nanos sont utilisées comme systèmes de délivrance de substances actives, d'agents d'imagerie ou comme potentialisateur de thérapies existantes, comme la radiothérapie. Cette thèse s'inscrit dans le cadre de nanoparticules pour la délivrance de principe actif. Les liposomes sont les premiers nanomédicaments qui ont été acceptés par la Food and Drug Administration pour une utilisation humaine. Ces transporteurs constitués de phospholipids naturels ont la possibilité de transporter des molécules hydrophiles et lipophiles, néanmoins ils possèdent quelques désavantages comme la libération rapide de molécules hydrophiles. Afin d'améliorer la rétention de molécules hydrophiles dans ces transporteurs, l'objectif de cette thèse a été de concevoir des liposomes avec un coeur liquide plus visqueux que celui de liposomes conventionnels. Nous avons choisi d'utiliser des excipients acceptables pour la clinique, et avons utilisé le poloxamère P407 afin de densifier le coeur aqueux de ces nano-objets. Le travail de cette thèse a consisté à étudier la préparation de ces liposomes hybrides afin d'obtenir des objets peu polydisperses, de démontrer que le coeur des liposomes obtenus était en effet plus dense que ceux de liposomes non polymériques et d'évaluer l'encapsulation et la libération de trois sortes de molécules modèles de taille différente. Dans un premier temps, une revue de la littérature sur les nanogels a été réalisée. Après sélection des constituants, une méthode de caractérisation de poloxamères a été mise au point par calorimétrie. Puis, trois méthodes de préparation de ces liposomes hybrides ont été comparées, l'hydratation d'un film lipidique, la précipitation anti-solvent manuelle et automatisée. Cette étude a démontré que la méthode de préparation par pousse seringue mise en place au cours de cette thèse était plus efficace pour former des particules homogènes. Enfin, l'encapsulation et la libération de rhodamine, doxorubicine et siRNA ont ainsi été étudiées. Nous avons montré que la libération de rhodamine et doxorubicine était ralentie lorsque ces molécules était encapsulée dans des liposomes hybrides non chargés. Pour l'encapsulation de siRNA, nous avons eu recours à des liposomes hybrides positivement chargés par association de lipids ou polymers cationiques dans la formulation. Ces dernières formulations ont montré qu'elles pouvaient induire l'extinction de la green fluorescent protein exprimées par des cellules endothéliales en culture 2D ou sur microchip.