| Resumé |
Contexte : Les béta-lactamines sont les antibiotiques les plus prescrits à travers le monde. Avec l'utilisation de posologie standardisée en mg.kg-1, les enfants gravement malades ont des variabilités inter et intra-individuelles importantes et une altération de leurs paramètres pharmacocinétiques (PK). Ainsi, le risque de concentrations d'antibiotique non optimales est significatif dans cette population vulnérable. Les objectifs étaient de construire des modèles de PK de population pour la céfotaxime (CTX) et son métabolite désacétyl-céfotaxime (D-CTX) et pour la pipéracilline (PIP), afin d'optimiser l'exposition au médicament pour les enfants en réanimation. Méthodologie : Cette étude prospective a été conduite en réanimation et surveillance continue médico-chirurgicales pédiatriques à l'hôpital Necker Enfants-Malades (Paris, France), à l'aide du protocole Optimome (enregistré sur www.clinical.trial.gov, NCT02539407). Les enfants gravement malades pesant moins de 2.5 kg et recevant de la CTX ou de la PIP étaient inclus. Les dosages de CTX, D-CTX et PIP étaient quantifiés par chromatographie liquide à haute performance. La pharmacocinétique était décrite par des modèles non linéaires à effets mixtes avec le logiciel MONOLIX. Les simulations de Monte Carlo permettaient d'optimiser les posologies afin d'atteindre la cible PK, le plus souvent 100% fT>CMI, à savoir maintenir la concentration plasmatique au-dessus de la concentration minimale inhibitrice de la bactérie, durant tout l'intervalle entre les doses. Résultats Un total de 151 enfants ont été inclus de Septembre 2015 à Février 2019, avec un âge post natal médian (min-max) de 2.6 (0-19) ans, un poids de 12.7 (2.5-69) kg, un score de gravité PELOD-2 (Pediatric Logistic Organ Dysfunction-2) de 2 (0-16) et une filtration glomérulaire estimée par la formule de Schwartz 1976 de 164 (29-675) mL.min-1.1.73m-2. Pour la CTX / D-CTX et PIP, un modèle à 1 compartiment avec une élimination d'ordre 1 convenait le mieux à la description des données. Les valeurs médianes (min-max) des clairances de la CTX, D-CTX et leur volume de distribution étaient respectivement de 0.97 (0.3-7.1) L.h-1, 3.2 (0.6-16.3) L.h-1 et 0.3 (0.2-0.41) L.kg-1. Les valeurs médianes (min-max) de la clairance de la PIP et son volume de distribution étaient respectivement de 3 (0.71-10) L.h-1 et 0.33 (0.21-0.86) L.kg-1. Pour chacun des modèles, le poids a été intégré selon la règle de l'allométrie. Pour le modèle CTX / D-CTX, l'âge post-natal était une covariable significative sur la clairance. Pour le modèle PIP, deux covariables expliquaient une variabilité interindividuelle : l'estimation de la filtration glomérulaire pour la clairance et le score de gravité PELOD-2 pour le volume de distribution. Selon les simulations, les concentrations résiduelles de CTX et PIP étaient basses et seules les perfusions prolongées et/ou continues garantissaient une haute probabilité d'atteindre la cible PK, en particulier pour les patients atteints d'une augmentation de la clairance rénale. Pour la PIP, la méthode la plus précise pour estimer la clairance et ainsi la filtration glomérulaire était la clairance de la créatinine sur 12 heures. Conclusion : Pour les enfants gravement malades, les administrations standards intermittentes de CTX et PIP ne sont pas adaptées pour atteindre la cible PK. Pour la même dose journalière, les perfusions prolongées ou continues étaient les seules modalités d'administration permettant d'atteindre cette cible, pour notre population. Etant donné que la perfusion continue est réalisable en réanimation pédiatrique, elle devrait être envisagée en pratique courante. Pour le modèle PIP, la clairance de la créatinine sur 12 heures permettait de mieux estimer la clairance et les concentrations prédites. |