Design, synthesis and biological evaluation of novel selective inhibitors of Focal Adhesion Kinase (FAK) with potential anti-tumor activity
Conception, synthèse et évaluation biologique de nouveaux inhibiteurs sélectifs de la kinase d'adhésion focale à activité anti-tumorale potentielle
par Bo LI sous la direction de Huixiong CHEN et de Mélanie ETHÈVE-QUELQUEJEU
Thèse de doctorat en Pharmacochimie
ED 563 Médicament, Toxicologie, Chimie, Imageries

Soutenue le mercredi 20 novembre 2019 à Université Paris Cité

Sujets
  • Cancer
  • Cancer -- Thérapeutique
  • Inhibiteurs
  • Protéine FAK
  • Thérapie moléculaire ciblée

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Mots clés
Cancer, Fak, Inhibiteurs covalents, Squaramide, Amination de Buchwald-Hartwig, Réaction micro-Ondes, Composés fluorescents
Resumé
La kinase d'adhésion focale (FAK) est une tyrosine kinase ubiquitaire surexprimée dans certaines cellules cancéreuses chez l'Homme. Son activation entraine de nombreux processus biologiques tels que l'adhésion, la migration, l'invasion, la prolifération, la survie cellulaire et l'angiogenèse. FAK joue un rôle important dans la suppression de la réponse immunitaire et son inhibition a un effet synergique avec l'immunothérapie. FAK apparaît donc comme une cible de choix dans le cadre de thérapies ciblées dans la lutte contre le cancer. Le travail présenté au sein de cette thèse porte sur le développement d'inhibiteurs de FAK. Dans une première partie, la conception d'inhibiteurs se liant de façon covalent avec un résidu cystéine de l'enzyme a été entreprise. Pour cela nous avons développé une voie de synthèse portant sur la modification d'un motif 2,4-diaminopyrimidine relié par un lien squaramide à un groupement électrophile. Des études biochimiques ont permis de mettre en évidence le caractère covalent de ce type d'inhibiteur. Afin d'augmenter la sélectivité pour la kinase, des modifications structurales au niveau du noyau pyrimidine et du motif électrophile ont été réalisées. Cette stratégie a permis d'obtenir 10 nouveaux inhibiteurs covalents dont l'un d'entre eux présentant une augmentation de la sélectivité pour FAK. La modification de dérivés pyrimidines halo-substituées a ensuite été étudiée dans le cadre de la synthèse d'inhibiteurs de type II. Pour cela, la réaction d'amination de Buchwald-Hartwig a été optimisée, sous conditions micro-ondes permettant ainsi d'obtenir 29 exemples avec de bons rendements. Finalement, la conception de composés fluorescents à permis d'accéder à de nouveaux outils d'étude pour la détection de FAK. Le motif fluorescent NBD a été introduit en position 4 du cycle pyrimidine via un groupement aminé ou un lien éthylène diamine. Par cette stratégie, 3 composés fluorescents ont été obtenus, dont l'un d'entre eux comporte un motif électrophile réactif.