Carcinomes urothéliaux, Tumeur de la voie excrétrice urinaire supérieure, Tumeur de vessie, Syndrome de Lynch, Clonalité

Les tumeurs urothéliales de la vessie (TV) et de la voie excrétrice urinaire supérieure (TVES) ont la même origine histologique au sein de l'urothélium. Alors que les TV représentent la majorité des tumeurs urothéliales (90-95%), les TVES sont plus rares (5-10%) et présentent des caractéristiques épidémiologiques et cliniques qui leur sont propres : elles sont plus fréquemment infiltrantes au moment du diagnostic (60%), les localisations vésicales synchrones ou métachrones sont fréquentes (environ 50%), elles sont associées à des facteurs de risque spécifiques (acide aristolochique, phénacétine, arsenic) et elles appartiennent au spectre des tumeurs associées au syndrome de Lynch dont elles représentent la 3e localisation en terme de fréquence. Afin d'étudier s'il existe des différences moléculaires entre TVES et TV, nous avons analysé sur une plateforme de séquençage à haut débit 649 échantillons tumoraux (195 TVES et 454 TV) comparés à l'ADN constitutionnel pour un panel de 275 à 468 gènes impliqués dans la carcinogénèse. Bien que le profil mutationnel soit similaire entre les 2 localisations, nous avons mis en évidence des différences significatives dans la prévalence de certaines mutations entre TVES et TV : les mutations de TP53, RB1 et ERBB2 étaient moins fréquentes dans les TVES (26% vs. 46%, 3% vs. 20%, 8% vs. 19%, respectivement ; Q<0.001) alors que FGFR3 et HRAS étaient plus fréquemment altérés par rapport aux TV (40% vs. 26%, 12% vs. 4%, respectivement; Q<0.001). Lors de la progression des TVES vers un stade clinique plus avancé, il existait une diminution de la fréquence des altérations de la voie RTK/RAS au profit de la voie TP53/MDM2. Cependant, 31% des TVES de haut grade présentaient une mutation de FGFR3 contre 21% dans les TV de haut grade. Les mutations de FGFR3 et TP53 étant mutuellement exclusives, cela suggère qu'une proportion importante de TVES de bas grade, caractérisées par des mutations de FGFR3, progressent vers une forme de haut grade, alors que les TV de haut grade surviennent plus souvent de novo, avec des mutations de TP53. Parmi les 195 patients atteints de TVES, 47 ont donné leur consentement pour la recherche de mutations germinales et 12 ont été diagnostiqués avec un syndrome de Lynch. L'analyse combinée de la charge mutationnelle, du statut MSI (score MSIsensor) et de la signature mutationnelle permettait d'identifier les patients à risque d'avoir une TVES en rapport avec un syndrome de Lynch de manière plus fiable que chaque test pris individuellement ou que l'utilisation des facteurs de risque cliniques. Par conséquent, il pourrait y avoir un bénéfice clinque à proposer systématiquement l'analyse moléculaire des TVES. Dans cette cohorte, 42% des patients opérés d'une TVES localisée ont présenté une récidive vésicale. Classiquement, deux théories s'opposent pour expliquer ces récidives vésicales : la dissémination intraluminale avec implantation de clones tumoraux issus de la TVES ou la cancérisation par plage avec une nouvelle tumeur primitive vésicale, distincte sur le plan moléculaire. Les échantillons tumoraux étaient disponibles pour 29 paires TVES/récidive vésicale et l'analyse de l'ensemble des mutations somatiques a montré que les 2 tumeurs avaient une origine clonale dans la totalité des cas.