Cystinosine, Ctns, Pqlc2, Lysosome, Létalité synthétique, Embryon, Sac vitellin, Dysmorphie, Exocoelome

Les lysosomes jouent plusieurs rôles majeurs dans l'homéostasie cellulaire allant du recyclage des composants des macromolécules à l'intégration de processus de signalisation cellulaire. Des défauts de ces organites sont impliqués dans diverses pathologies, dont la cystinose, une maladie rare causée par l'inactivation de la cystinosine, le transporteur lysosomal de cystine. Mon laboratoire d'accueil a montré que la pharmacothérapie de la cystinose par la cystéamine requiert l'activité d'un autre transporteur lysosomal d'acides aminés : PQLC2. Ils ont par la suite produit une lignée de souris déficiente en PQLC2 et découvert que la perte concomitante des deux transporteurs induit une létalité synthétique embryonnaire chez la souris, en contraste avec la viabilité des knock-out (KO) individuels de ces gènes. L'objectif de ma thèse était de comprendre comment les deux transporteurs lysosomaux d'acides aminés interagissent et pourquoi cette interaction est nécessaire au développement embryonnaire. Mes résultats montrent que les embryons doublement KO (DKO) possèdent une taille réduite et une dysmorphie céphalique sévère dès 10 jours de développement. J'ai ensuite identifié les cellules endodermales du sac vitellin viscéral, un épithélium extra-embryonnaire assurant la nutrition de l'embryon avant la mise en place du placenta, comme un lieu majeur de l'interaction génétique entre les deux transporteurs. Cette interaction se manifeste par une dilatation des compartiments endolysosomaux de ces cellules chez chacun des simples KO, qui s'accroit de manière spectaculaire chez le DKO. Des analyses microscopiques et fonctionnelles des sacs vitellins conjuguées à une analyse métabolomique du fluide exocoelomique contenu dans les sacs montrent que ces défauts s'accompagnent d'une altération sévère de la fonction histiotrophique de ce tissu. Ces travaux permettent de proposer un modèle biochimique de l'interaction fonctionnelle entre les deux transporteurs, ainsi que le rôle de cette interaction dans le développement et la cause probable de la létalité embryonnaire chez le DKO.