Il-10RB, Il-10, Il-22, Il-26, INFlambda-1, Hépatite, Inflammation, Immunodéficience primaire

La question clé dans le domaine des maladies infectieuses reste insaisissable dans sa réponse: pourquoi dans une certaine population où tous les individus sont exposés aux mêmes agents pathogènes, seule une partie d'entre eux développera la maladie après infection? L'inter-variabilité au sein des individus infectés peut aller dans certaines maladies de formes asymptomatiques à très sévères, voire même mortelles. Le pathogène est donc nécessaire mais pas suffisant pour expliquer ces différences. Une théorie qui pourrait nous aider à répondre à cette question est la théorie génétique des maladies infectieuses. Cette théorie postule que la sensibilité aux formes sévères de maladies infectieuses est due à des défauts génétiques dans la réponse immunitaire au pathogène infectant. Cette hypothèse a permis de dévoiler des centaines de déficits immunitaires primaires tels que des défauts dans les gènes MCM4, RLTPR, IRF4, IRF7, etc. Notre théorie est que l'hépatite virale fulminante (FVH) n'est pas différente. Mon travail de thèse est principalement dédié à l'étude d'une famille consanguine avec deux individus atteints. Le patient index a souffert de gastro-entérite et a succombé en raison d'une insuffisance hépatique; son frère est décédé d'une combinaison de maladie inflammatoire intestinale à début précoce (EOIBD) et d'une hépatite sévère due au virus de l'hépatite A. Chez le plus jeune frère, j'ai identifié la mutation homozygote W100G dans IL10RB. Un déficit autosomique récessif en IL10RB est connu pour provoquer une EOIBD. Il s'agit d'une maladie grave et mortelle si elle n'est pas traitée par greffe de moelle osseuse à un âge précoce. Plus de 30 patients ont été rapportés avec différentes mutations IL10RB et EOIBD avec ou sans d'autres manifestations cliniques. L'IL-10RB est impliquée dans la signalisation de plusieurs cytokines, y compris IL-10, IL-22, IL-26, INFlambdas. Jusqu'à présent, les évaluations fonctionnelles publiées se sont concentrées sur l'effet de la stimulation de l'IL-10 et rarement sur les autres cytokines, laissant de côté la question de savoir si d'autres voies peuvent également être modifiées et contribuer à la pathogenèse de la maladie. J'ai caractérisé au niveau fonctionnel tous les allèles faux-sens IL10RB et deux mutations stop-gain dans un système de surexpression. J'ai également testé des cellules de patients portant en de façon homozygote soit W100G IL-10RB, soit la mutation stop-gain W159X IL-10RB. La mutation IL-10RB W100G portée par notre patient index a généré une diminution de l'expression protéique totale, une modification de la glycosylation, une expression de surface abaissée, une réponse franche à l'IL-10 via la phosphorylation de STAT1 et STAT3, et une réponse normale à IL-22, IL -26 et à la stimulation INFlambda-1. Les autres mutants faux-sens ont tous des modèles de réponses différents par rapport à la mutation W100G IL-10RB, mais ils partagent tous la réponse modifiée après stimulation par IL-10. Des cellules homozygotes W100G IL-10RB provenant d'un autre patient EOIBD ont montré une expression de surface réduite de IL-10RB accompagnée de réponses altérées à IL-10, IL-22, IL-26 et INFlambda-1. Nos données montrent que l'impact de chaque mutation pourrait être différent en fonction de la voie de signalisation étudiée, suggérant une dissociation fonctionnelle en fonction de la mutation. Cela pourrait expliquer certaines différences cliniques observées chez tous les patients rapportés. Néanmoins, le phénotype EOIBD est probablement causé par un défaut en aval de l'IL-10, puisque toutes les mutations pathogènes testées partagent ce phénotype. Nous avons précédemment signalé un déficit en IL-18BP comme la première cause génétique de FVH après une infection par le VHA. L'IL-18BP est un antagoniste de l'IL-18, qui est une cytokine inflammatoire. De manière frappante, l'IL-10 est une cytokine anti-inflammatoire. Par conséquent, l'absence de la première ou de la deuxième fonction des gènes