Adénomyose, Immunité, Notch, Cytokine, Métabolomique, Physiopathologie

L'adénomyose est une pathologie chronique bénigne de l'utérus caractérisée par la présence de glandes endométriales et de stroma au sein du myomètre. C'est une maladie hétérogène, présentant des formes cliniques distinctes selon la localisation des lésions dans le myomètre. Cette maladie fréquente peut être responsable de symptômes invalidants comme des dysménorrhées, des saignements utérins anormaux et/ou une infertilité. Sa pathogenèse est très peu comprise aujourd'hui et plusieurs théories ont été proposées. Certaines suggèrent que le développement de l'adénomyose est de novo, à partir de reliquats müllériens ou de cellules souches. Néanmoins, selon la théorie la plus communément admise, l'adénomyose trouverait son origine dans la couche basale de l'endomètre avec une invagination de cellules entre les faisceaux musculaires. De multiples facteurs pourraient être impliqués dans l'initiation de cette invasion, et notamment des modifications immunitaires. Afin d'explorer l'implication du système immunitaire dans la pathogenèse de l'adénomyose, nous avons réalisé une revue systématique de la littérature portant sur les modifications immunitaires décrites dans l'adénomyose chez l'Humain. Cette analyse a montré la présence de changements immunitaire tant innés qu'adaptatifs, au niveau local utérin ou systémique chez les femmes atteintes d'adénomyose par rapport aux contrôles. Ensuite, nous avons étudié la concentration sérique systémique de cytokines selon la présence d'une adénomyose. Nous avons montré une diminution des taux sériques de cytokines pro-inflammatoires et immunorégulatrices (IL17F, IL23, IL25, IL31 et IL33) chez les femmes atteintes d'adénomyose par rapport aux contrôles.Nous avons ensuite étudié dans le sérum, le profil métabolique de femmes avec adénomyose. Celles-ci avaient un profil métabolique différent par rapport à celui des contrôles. Les métabolites différentiellement retrouvés semblaient impliqués dans l'activation immunitaire ainsi que dans la prolifération et la migration cellulaire. De plus, nos résultats ont suggéré qu'un certain nombre de voies métaboliques étaient spécifiques selon le phénotype d'adénomyose. Enfin, nous avons reproduit un modèle d'adénomyose murin, précédemment décrite par l'équipe de Guo S-W. Nous avons cherché à étudier dans ce modèle, le rôle des cellules immunitaires et de la voie NOTCH1 dans le développement de l'adénomyose, notamment via l'activation d'une transition épithélio-mésenchymateuse (TEM), phénomène décrit dans l'invasion du myomètre par des cellules endométriales dans l'adénomyose. Nous avons montré une augmentation de certains marqueurs de cellules immunitaires, notamment les macrophages M1 et les cellules Natural Killer à 30 jours et une augmentation des marqueurs des cellules T CD4+ à 60 jours de vie, dans l'utérus de souris adénomyosiques par rapport aux contrôles. Parallèlement, la protéine NOTCH1 activé ainsi que certains marqueurs de la TEM étaient augmentés, suggérant que les modifications immunitaires et l'activation NOTCH1 dans l'utérus pourraient être en lien avec le développement des lésions d'adénomyose. En conclusion, nous avons confirmé la présence de modifications immunitaires dans la pathogenèse de l'adénomyose, tant au niveau systémique que local au niveau de l'utérus. Nous avons mis en évidence dans l'adénomyose, un déséquilibre de la balance des cytokines systémiques anti-inflammatoires/pro-inflammatoires ainsi qu'un profil métabolique différent par rapport aux contrôles. Nous avons également montré une expression aberrante de plusieurs marqueurs des cellules immunitaires au sein de l'utérus de souris adénomyosiques au cours du développement de la maladie ainsi qu'une activation de la voie NOTCH1 et des signaux de TEM. Ces résultats confirment que certains médiateurs immuns sont impliqués dans la pathogenèse de l'adénomyose et probablement dans le processus d'invasion cellulaire des cellules endométriales vers le myomètre.