Sphingosine 1-Phosphate, S1P, Production de plaquettes murines, Thrombocytopénie, Maladie de Gaucher, Sphk1, Sphk2, S1pr2

La Sphingosine 1-phosphate (S1P) est un médiateur bioactif produit lors de la phosphorylation de la sphingosine, un lipide de la membrane cellulaire, par deux kinases partiellement redondantes (Sphks 1 & 2). S1P coordonne l'homéostasie vasculaire et le trafic de cellules immunitaires via une famille de cinq récepteurs couplés aux protéines G dédiés (S1PR1-5). Le S1P est abondant dans le sang et la lymphe mais activement éliminé des fluides interstitiels, générant un gradient qui est utilisé par les lymphocytes pour trouver leur chemin vers la circulation. Il a également été proposé que le gradient vasculaire de S1P joue un rôle essentiel dans le trafic d'autres cellules hématopoïétiques ainsi que dans la production de plaquettes grâce au guidage des pro-plaquettes vers les sinusoïdes de la moelle osseuse. Nous avons utilisé des modèles génétiques pour altérer sélectivement l'apport de S1P à la lymphe et au sang séparément ou en combinaison et pour altérer sélectivement l'expression des récepteurs impliqués dans la détection du gradient S1P dans les lignées hématopoïétiques. L'analyse des cellules hématopoïétiques et de leurs progéniteurs dans la moelle osseuse, le sang périphérique et les rates de ces souris a confirmé que la S1P vasculaire est essentielle pour la sortie tissulaire des lymphocytes, mais pas pour la production de plaquettes. La thrombocytopénie n'a été observée ni avec la perte du gradient S1P ni avec l'ablation S1PR1 spécifiquement des mégacaryocytes (MK). Nous avons troué que l'expression et la signalisation de S1PR1 étaient indétectables dans les MK murins matures in situ. De manière concordante, ni la déficience génétique ni la modulation pharmacologique de S1PR1 n'ont eu d'impact sur l'activation des plaquettes murines. Ces observations soutiennent qu'il est peu probable que le ciblage S1PR1 altère l'hémostase et sont en accord avec les observations cliniques avec des médicaments immunosuppresseurs ciblant S1PR1. Bien que nous n'ayons pas confirmé l'implication du S1P sanguin dans la production de plaquettes, la numération plaquettaire périphérique était néanmoins sensible aux perturbations de la disponibilité locale de S1P dans la niche hématopoïétique. La carence panhématopoïétique en S1P a été associée à une augmentation modeste mais significative du nombre de plaquettes sanguines périphériques qui a également été observée avec une carence panhématopoïétique en S1PR1. Ainsi, S1PR1 inhibe plutôt que favorise la production de plaquettes. Nous avons également observé une thrombocytopénie avec une carence globale isolée en Sphk2. Celle-ci est restaurée via une déficience combinée de Sphk1 ou S1PR2, suggérant que la redistribution de la sphingosine de Sphk2 à Sphk1 peut augmenter l'exportation locale de S1P et altérer la production de plaquettes via l'activation de S1PR2. Sur la base de ces observations, nous avons examiné si la libération dérégulée de S1P dans la niche hématopoïétique pourrait expliquer la thrombocytopénie dans la maladie de Gaucher (MG), une maladie génétique associé à la production dérégulée de S1P. Pour cela, nous avons généré un modèle MG en altérant l'expression de la glucocérébrosidase en présence ou en l'absence de Sphk1. Les souris MG présentaient une augmentation de S1P sanguins et une réduction transitoire du nombre de plaquettes qui n'était plus observée avec une carence en composé de Sphk1. En conclusion, notre évaluation de l'importance de la détection du gradient S1P chez la souris nous a conduits à réévaluer le rôle de la signalisation S1P dans la production de plaquettes. En contraste direct avec le modèle dominant, nos observations soutiennent que le S1P sanguin est dispensable pour la production de plaquettes. Ces résultats peuvent avoir des implications pour la réorientation des modulateurs S1PR1 pour les indications cardiovasculaires aiguës et suggèrent que la production excessive de S1P dans la niche hématopoïétique peut constituer une cause de thrombocytopénie.