Cancer du sein, Her2, Protéines ERM, Moesin, MiARN, MiR-429, MiR-200b, MiR-29c, Biomarqueurs, Cibles thérapeutiques

20 à 30% des cancers du sein présentent une surexpression du récepteur tyrosine kinase HER2 et sont associés à un mauvais pronostic clinique. Bien que des thérapies anti-HER2 aient été développées ces dernières années (anticorps monoclonaux, inhibiteurs kinase, etc) et aient permis d'augmenter la survie des patients, leur efficacité est compromise par leur forte toxicité et l'émergence de mécanismes de résistance. Il reste donc un besoin urgent d'identifier de nouveaux biomarqueurs et de développer de nouvelles stratégies pour le traitement des cancers du sein enrichis en HER2. Les résultats précédents de l'équipe montraient que l'Ezrin, une protéine de la famille ERM (Ezrin, Radixin, Moesin) est un nouvel inhibiteur allostérique de HER2. La surexpression de l'Ezrin ou l'administration de composés mimétiques permet d'inhiber l'activation de HER2 dans les cellules de cancer du sein HER2+ et de bloquer la progression tumorale in vitro et in vivo. D'autre part, une répression de l'expression de la Moesin, sans altération des niveaux d'Ezrin ou de Radixin, a été rapportée dans les cancers du sein HER2+. À la lumière de ces données, mes travaux de thèse ont consisté dans un premier temps à démontrer que la Moesin est aussi un inhibiteur allostérique de HER2 et que son expression corrèle avec une survie plus longue et un meilleur pronostic chez les patientes atteintes d'un cancer du sein enrichi en HER2. Ainsi, la réexpression de la Moesin est suffisante pour juguler la prolifération cellulaire HER2-dépendante. Mes travaux ont ensuite consisté à caractériser les mécanismes possibles de sa répression dans les tumeurs mammaires HER2+, en examinant plus particulièrement le rôle des miARNs. L'analyse du miRNome de lignées cellulaires de cancer du sein a permis l'identification de plusieurs familles de miARNs différentiellement exprimées en fonction du statut HER2, parmi lesquelles les miARNs de la famille 200 (miR-200a-c, -141 et -429) dont les membres miR-200b/c sont connus pour cibler la Moesin et de la famille 29 (miR-29a/c). Conformément à notre hypothèse initiale, la réexpression de la Moesin suite à l'inactivation du miR-200b entraîne une inhibition de l'activation de HER2. De manière très intéressante, cette étude a révélé que l'inhibition des miR-429 et 29c induit une diminution drastique de l'expression et de l'activation de HER2 sans aucun impact sur la Moesin. Cet effet se traduit par une très forte inhibition de la prolifération des cellules de cancer du sein HER2+ et d'une induction de la mort cellulaire par activation de la caspase 3. Nos travaux ont conduit à l'identification de nouveaux régulateurs du récepteur tyrosine kinase HER2 : la Moesin et les miR-429, -200b et -29c, qui représentent de nouveaux biomarqueurs mais aussi des cibles thérapeutiques très intéressantes des cancers du sein enrichis en HER2. Ces travaux soulèvent de nombreuses questions sur le rôle de ces miARNs, des mécanismes mis en jeu lors du développement tumoral HER2+ mais aussi sur l'origine de leur dérégulation. A terme, ce projet pourrait permettre de mieux stratifier les patientes atteintes de cancers du sein enrichis en HER2 pour leur proposer des stratégies thérapeutiques basées sur ces nouveaux facteurs en complément des traitements existants, dans un contexte de médecine toujours plus personnalisée.