Indoléamine 2, 3-Dioxygenase 1, Infarctus du myocarde, Remodelage cardiaque, Kynurénine, Ahr, Apoptose, Dérivés réactifs de l'oxygène

L'infarctus du myocarde (IM) survient principalement suite à la rupture d'une plaque d'athérosclérose aboutissant à une occlusion de l'artère coronaire par un thrombus. Les cardiomyocytes (CM) meurent par manque d'oxygène et de nutriments. Une réponse réparatrice consistant en une inflammation suivie d'une fibrose se déclenche permettant d'induire un remodelage cardiaque. L'indoléamine 2,3 dioxygénase 1 (IDO), induite par des stimuli pro-inflammatoires comme l'interféron-gamma (IFN)-g, catalyse la dégradation du L-Tryptophane (Trp) en kynurénine (Kyn) et d'autres métabolites impliqués dans différentes pathologies telles que l'athérosclérose. Plusieurs études ont montré que l'activité plasmatique d'IDO, définie par le ratio Kyn/Trp, est associée à un mauvais pronostic cardiovasculaire chez les patients souffrant de maladie coronaire. Notre hypothèse est qu'IDO est induite après IM et que son activité locale participe au remodelage et la fonction cardiaque. Notre modèle de souris consiste en une ligature de l'artère coronaire gauche afin d'induire l'IM. Nos résultats montrent que l'activité d'IDO augmente dans le cœur et le plasma de souris sauvages (WT) dès le premier jour suivant l'IM. L'invalidation génétique d'IDO ainsi que l'inhibition pharmacologique de son activité préservent la fonction cardiaque et réduisent le remodelage cardiaque délétère suite à l'IM. Afin d'étudier le rôle d'IDO dans les cellules inflammatoires, des souris chimères WT ou Ido-1-/- irradiées et transplantées par des cellules de moelle osseuse de souris WT ou Ido-1-/- ont été générées. Nos résultats montrent que l'expression d'IDO dans les cellules non-dérivées de la moelle osseuse a des effets délétères, suite à l'IM. Nous avons trouvé que les CM expriment IDO et que son activité augmente après IM. De plus, les CM isolés de souris Ido-1-/- avaient des vitesses de contraction et de relaxation plus accélérées que celles des souris Ido-1+/+. Afin d'étudier le rôle d'IDO dans les CM, nous avons généré des souris déficientes en IDO dans les CM. Cependant, cette délétion n'avait pas d'effet ni sur la fonction cardiaque ni sur le remodelage cardiaque après IM. Afin d'étudier le rôle des cellules vasculaires exprimant IDO dans les effets observés, des souris Ido-1flox/floxSM22-Cre et Ido-1flox/floxVECad-CreERT2+ déficientes en IDO respectivement dans les cellules musculaires lisses (CML) et les cellules endothéliales (CE) ont été générées. Nous n'avons observé aucun effet significatif dans le modèle de souris invalidées pour IDO dans les CML. En revanche, une amélioration significative de la fonction cardiaque et un remodelage bénéfique ont été observés dans les souris déficientes en IDO dans les CE. L'analyse complète des métabolites : Kyn ainsi que des métabolites dérivés de la Kyn par chromatographie liquide de haute performance (HPLC) a montré une augmentation uniquement de la Kyn et pas des autres métabolites comme l'acide kynurénique, l'acide quinolinique, l'hydroxy-kynurénine et l'acide anthranilique. Corroborant ces résultats, la supplémentation des souris déficientes en IDO avec la Kyn abolit l'effet protecteur observé en absence d'IDO, montrant que ce métabolite est directement impliqué dans le phénotype. L'étude des mécanismes impliqués dans le phénotype a montré que la Kyn produite par les CE exerce un effet pro-apoptotique sur les CM via l'AHR (Aryl hydrocarbon receptor) et la génération de dérivés réactifs de l'oxygène. En résumé, nous avons mis en évidence un nouveau rôle de l'activité d'IDO localement dans le cœur à travers la génération paracrine de Kyn par les CE sur les CM impactant ainsi le remodelage et la fonction cardiaque.