Maladie de Hirschsprung, HSCR, Neurocristopathie, Ciliopathie, RET, ERBB3, ERBB2, SMO

La maladie de Hirschsprung (HSCR) est un défaut du développement du système nerveux entérique, caractérisée par une absence des neurons des plexus myentériques et sousmuqueux dans la partie distale du colon. HSCR est une maladie à forte héritabilité, mais le diagnostic moléculaire n'est disponible que pour environ 60% des cas. L'objectif de ce travail était d'identifier des facteurs génétiques qui permettent d'expliquer la pathologie HSCR dans une grande cohorte de cas isolés et de cas polymalformatifs sans syndromes connus. Quatre-vingt-douze gènes candidats de HSCR ont été séquencés chez 243 cas d'origine européenne. L'analyse des variants rares n'a montré aucune association statistiquement significative entre ces gènes candidats et HSCR. Sachant qu'une aganglionose a été rapportée récemment dans des modèles animaux d'invalidation de certains de ces gènes candidats, leur contribution individuelle à l'héritabilité de HSCR est probablement inférieure au seuil de détection de notre analyse. Ces résultats suggèrent un modèle oligogénique dans lequel une accumulation de variants prédisposant à la maladie. L'étude d'exome des formes syndromiques de HSCR nous a permis d'identifier trois nouveaux gènes candidats, ERBB3 et ERBB2 dont certaines variations sont responsables d'une neurocristopathie, et SMO dont des variations bialléliques causent un large spectre phénotypique de ciliopathies. Des collaborations nous ont permis de valider ces gènes candidats sur le plan génétique et d'affiner les spectres phénotypiques associés. Les analyses fonctionnelles réalisées ont démontré la causalité des variations identifiées qui en agissant sur la stabilité des transcrits et/ou sur la fonction des protéines entraînent une dérégulation des voies de signalisation en aval. En conclusion, notre étude a réexaminé le modèle multigénique de HSCR isolé, décrit deux nouveau syndromes prédisposant à une HSCR, identifié les bases génétiques de ces syndromes, et soulevé l'importance des voies de signalisation NRG1-ERBB et Hedgehog dans le développement du système nerveux entérique.