Régressions tumorales, Cellules myéloïdes, Lymphocytes T, Coopération cellulaire, Vaccin, Agoniste de STING, Anti-PD1, IFN de type I

De nombreuses études en onco-immunologie sont réalisées dans un contexte de progression tumorale, où le système immunitaire est en échec. Dans ces conditions, les lymphocytes T cytotoxiques (CTL) et les macrophages associés aux tumeurs (TAM) sont souvent présentés comme antagonistes : les CTL activés peuvent tuer les cellules cancéreuses alors que les TAM peuvent les inhiber et favoriser la croissance tumorale. Cependant, en analysant des situations où la réponse immunitaire est efficace, j'ai pu montrer pendant ma thèse que l'activation simultanée de CTL et de TAM est bien plus efficace que l'activation des seuls CTL pour induire des régressions tumorales. Pour ce faire, deux modèles de tumeurs solides transplantées ont été utilisés, l'un utilisant des cellules tumorales d'origine pulmonaire (TC1), l'autre des cellules tumorales mammaires isolées de souris transgéniques MMTV-PyMT. Pour induire la régression tumorale, deux modes d'action distincts ont été choisis. D'une part, une vaccination (STxB-E7 + IFNa) pour le modèle TC1 et d'autre part, le DMXAA, agoniste de STING (Stimulator of interferon genes), pour le modèle PyMT. Ces deux thérapies ont en commun d'induire une inflammation locale via la présence d'interférons de type I. Nous avons ainsi pu montrer que dans des conditions d'inflammation, les TAM peuvent agir en synergie avec les CTL pour induire une régression tumorale et que cette coopération implique des interactions cellulaires et moléculaires qui varient dans le temps et dans l'espace. Par exemple, par l'utilisation de déplétions sélectives, nous avons pu montrer que les TAM participent grandement aux régression tumorales au côté des lymphocytes T. De plus, CTL et TAM se sont révélés importants pour leur recrutement et leur activation mutuelle puisque la déplétion de l'un ou de l'autre effecteur affecte leur capacité à produire des cytokines cytotoxiques (TNFa, IFNg) et des chimiokines (CXCL9). Cependant, en voulant tester ces résultats dans le modèle MMTV-PyMT dans lequel les tumeurs mammaires se développent spontanément, semblables aux carcinomes humains, nous avons observé que le DMXAA ne permet pas d'induire ces mêmes régressions tumorales. Nous avons pu montrer que ceci s'explique en partie par la présence de TGFb dans le microenvironnement tumoral, qui biaise la polarité des cellules myéloïdes vers un phénotype pro-tumoral et bloque leur capacité à produire de l'IFNa en réponse à une stimulation, essentiels pour l'induction de la régression tumorale. Le blocage du TGFb in vivo permet de restaurer le phénotype anti-tumorale des TAM, capable de produire des IFNa/b, nécessaires à la régression des tumeurs mammaires spontanées. Néanmoins, les régressions tumorales observées donnent fréquemment lieu à des rechutes. Grâce à la mise en place d'un modèle vaccinale sous-optimal, nous avons pu mettre en évidence le bienfait de restimuler à la fois les lymphocytes T et les cellules myéloïdes, via l'utilisation d'une combinaison thérapeutique anti-PD1 + IFNa. Cette combinaison facilite le recrutement de cellules immunes dans la tumeur et induit une synergie dans l'activité cytotoxique de ces effecteurs vis-à-vis des cibles tumorales, permettant ainsi de prévenir les rechutes dans 80% des cas. En conclusion, l'ensemble de mon projet de thèse permet de préciser comment les lymphocytes T cytotoxiques coopèrent avec d'autres cellules du microenvironnement tumoral et en particulier, dans quelle mesure la coopération entre les lymphocytes T et les cellules myéloïdes est flexible et peut être potentialisée afin d'optimiser l'efficacité des immunothérapies.