| Resumé |
REST est un facteur de transcription identifié en 1995 et connu comme étant exprimé dans plusieurs types cellulaires au cours du développement embryonnaire et du vieillissement. Son niveau d'expression et son rôle varient d'une cellule à une autre. Il peut être régulé par transcription différentielle, épissage ou par dégradation par le protéasome. Il joue un rôle essentiel au cours de l'embryogenèse, car l'extinction ubiquitaire de son expression chez la souris est responsable de la mort de l'embryon au jour embryonnaire 11,5. En absence de REST, les embryons montrent une apoptose cellulaire responsable d'anomalies dans le système nerveux et d'un arrêt de croissance. Il agit comme un répresseur transcriptionnel qui régule l'expression des gènes cible. Il régule de la neurogenèse et constitue un facteur important des cellules neuronales et non neuronales. Il est impliqué dans plusieurs processus biologiques et voies de signalisation, où il régule la prolifération, la survie et la migration cellulaire. Cependant sa présence peut être bénéfique ou délétère, cette dualité fonctionnelle et les approches thérapeutiques impliquées sont de nos jours très étudiés. La dérégulation de l'expression de REST semble être impliquée dans toutes les maladies du système nerveux. Il est quiescent dans les neurones différenciés, mais peut s'activer en réponse à une agression neuronale. Une étude récente a montré que REST devient fortement exprimer et localiser dans le noyau des cellules neuronales au cours du vieillissement. Cette expression dans les neurones âgés a un rôle neuroprotecteur et son absence est associées à l'apparition des maladies neurodégénératives. Au cours du vieillissement, il régule l'expression des gènes impliqués dans l'apoptose, la migration et dans le stress oxydatif des neurones. REST est connu pour son rôle dans le développement et la physiopathologie de certaines pathologies associées à l'insuffisance rénale chronique, telles que les maladies cardiovasculaires et le diabète de type 1. Cependant son rôle dans le rein n'est pas bien connu. Il pourrait très probablement jouer un rôle important dans les maladies rénales, notamment dans les podocytopathies. Les podocytes sont des cellules épithéliales post mitotique avec une capacité de renouvellement limitée importantes pour le maintien de la barrière de filtration glomérulaire et connues pour leurs similarités structurales et biologiques impressionnantes avec les neurones. L'objectif de ce travail de thèse consistait à trouver le rôle joué par ce facteur de transcription REST dans les podocytes au cours du vieillissement et du stress. Pour ce faire, des études in vivo sur des modèles murins et in vitro sur des modèles cellulaires ont été menées. In vivo, nous avons montré que l'expression de REST est induite et localisée dans le noyau au cours du vieillissement de la souris. Nous avons aussi montré que REST est induit et localisé dans le noyau des podocytes de souris après une néphrectomie subtotale. Ces données suggèrent qu'il pourrait jouer un rôle dans les podocytes au cours du vieillissement et de la réduction néphronique. Pour vérifier cela, nous avons montré que l'extinction podocytaire de REST résulte d'une baisse du nombre de podocytes par glomérule, d'une augmentation de leur apoptose associées à l'apparition des lésions glomérulaire et la protéinurie. Ensuite nous avons confirmé in vitro, dans les cellules HEK et dans les podocytes que REST est induit lors d'un stress oxydatif et qu'il joue un rôle protecteur et adaptateur des HEK et des podocytes en condition de stress apoptotique. Il protège donc ces cellules contre l'apoptose, la migration et favorise leur attache. En fin nous avons confirmé in vivo dans des souris initialement résistantes à l'adriamycine, que REST les protège contre l'apoptose des podocytes et contre l'exacerbation des lésions glomérulaires. |