Diabète de type 1, Tolérance immunitaire, Vaccination, Prévention, Immunothérapies

Le diabète de type 1 (DT1) est une maladie auto-immune résultant de la destruction des cellules bêta du pancréas par des lymphocytes T (LT) auto-réactifs. L'échappement de ces LT à la sélection thymique constitue la première étape dans la progression auto-immune. La sélection thymique étant très active pendant la vie néonatale, l'introduction précoce et non invasive de l'antigène initiateur préproinsuline (PPI) dans le thymus pourrait renforcer cette sélection et ainsi prévenir le DT1. La voie physiologique du récepteur Fc néonatal (FcRn) permet le transfert des anticorps maternels à l'enfant pendant l'allaitement. Nous avons donc fusionné la PPI au fragment Fc des anticorps (PPI-Fc), lui permettant de traverser la barrière intestinale via le FcRn, et d'accéder à une distribution systémique. Les objectifs de ce travail de thèse étaient donc (1) de valider le transfert systémique de la PPI-Fc après administration par voie orale chez des souris nouveau-nées, (2) d'évaluer son potentiel thérapeutique ainsi que (3) de caractériser les modifications cellulaires résultant de notre traitement. Nos résultats montrent que la PPI-Fc est transférée à travers l'épithélium intestinal de manière dépendante du Fc et du FcRn, est captée par des cellules présentatrices d'antigène de la lamina propria, et est retrouvée dans les ganglions mésentériques, la rate, et le thymus. En revanche, notre traitement ne parvient pas à prévenir le développement du DT1 que ce soit dans un modèle de souris NOD transgéniques dont les LT reconnaissent la PPI, ou dans un modèle polyclonal et spontané NOD.Ins2-/- développant le DT1 de manière accélérée. Aucune modification phénotypique ou fonctionnelle n'a été détectée à la suite du traitement parmi les différentes populations de cellules immunitaires. En conclusion, l'administration orale de la PPI-Fc ne suffit pas à induire une protection vis-à-vis du DT1. L'utilisation d'une protéine de fusion Fc couvrant plusieurs épitopes de la cellule bêta est envisagée pour élargir la spécificité de la tolérance.