Protéine prion cellulaire, Signalisation, Métabolisme énergétique, Maladies neurodégénératives, Protéines amyloïdes

La protéine prion cellulaire PrPC est une protéine ubiquitaire notamment exprimée dans les neurones et particulièrement connue pour son implication dans les encéphalopathies spongiformes transmissibles (EST), plus communément nommées maladies à prions. Dans les EST, il est clairement établi que l'expression de la PrPC dans les neurones est nécessaire pour que s'exerce la toxicité des prions pathogènes PrPSc. C'est la déviation de la/des fonction(s) de la PrPC par la PrPSc qui mène à la neurodégénérescence. Identifier le/les rôle(s) de la PrPC est donc un prérequis pour cerner la nature et la séquence des événements qui conduisent à la dégénérescence neuronale dans les maladies à prions. La comparaison des protéomes de différentes lignées cellulaires exprimant ou non la PrPC (cellules PrPnull) indique que l'état de sialylation de la protéine d'adhérence NCAM1 dépend de l'expression de la PrPC. Via un couplage à un membre de la famille des MARCKS, la PrPC stimule l'expression de la sialyltransférase 8, enzyme responsable de la sialylation de NCAM1. Cette fonction de la PrPC est très conservée chez les mammifères et semble nécessaire à la croissance des neurites et au maintien de la polarité neuronale. Basés sur cette analyse protéomique, mes travaux révèlent aussi une contribution de la PrPC dans la régulation du métabolisme énergétique des cellules. L'absence de PrPC est associée à une réduction du flux glycolytique et de la dégradation oxydative du glucose au profit d'une accélération de la beta-oxydation des acides gras. Ce "switch" métabolique dans les cellules déplétées en PrPC s'accompagne de l'émergence de conditions de stress oxydant. D'un point de vue mécanistique, la diminution de la dégradation oxydative du glucose dans les cellules PrPnull dépend de la surexpression de la pyruvate déshydrogénase kinase 4 (PDK4) qui, en phosphorylant le complexe pyruvate déshydrogénase, ralentit l'entrée de pyruvate dans la mitochondrie et sa conversion en acétyl-CoA. Cette étude révèle un nouveau rôle de la PrPC dans la balance dégradation oxydative du glucose vs. beta-oxydation des acides gras, fonction qui s'inscrit dans le rôle plus global de la PrPC dans l'homéostasie cellulaire et la protection vis-à-vis de différents stress cellulaires. Enfin, les travaux du laboratoire avaient permis de montrer que la corruption du couplage de la PrPC à la phosphoinositide-dependent kinase 1 (PDK1) est un événement de neurodégénérescence commun aux maladies à prions et à la maladie d'Alzheimer. Les protéines amyloïdes PrPSc et Abeta, en interagissant avec la PrPC, provoquent une suractivation de la kinase PDK1. PDK1 suractivée promeut l'internalisation de l'alpha-sécrétase TACE ce qui découple la protéase d'un de ses substrats, les récepteurs au TNFalpha (TNFR), sensibilisant les neurones malades au stress inflammatoire TNFalpha. Mes travaux indiquent que la dérégulation de l'axe PrPC/PDK1/TACE/TNFR dépasse le cadre des maladies à prions et d'Alzheimer. D'autres protéines amyloïdes, comme l'alpha-synucléine dans la maladie de Parkinson (PD), ou le mutant G93A de la superoxyde dismutase 1 (SOD1) dans la sclérose amyotrophique latérale (ALS), interagissent aussi avec la PrPC et surstimulent la voie PrPC/PDK1/TACE/TNFR, ce qui rend les neurones PD ou ALS hypersensibles au stress inflammatoire TNFalpha. Mes travaux supportent donc l'idée (i) que la PrPC est un senseur/récepteur global de diverses protéines amyloïdes anormalement conformées et (ii) que la présensibilisation des neurones malades au TNFalpha est un événement de neurodégénérescence commun à plusieurs maladies neurodégénératives dans lesquelles le stress inflammatoire est une caractéristique majeure.