Fibroblastic heterogeneity and metastatic spread in breast cancers
Hétérogenéité fibroblastique et dissémination métastatique dans les cancers du sein
par Pelon Floriane sous la direction de Mechta-Grigoriou Fatima
Thèse de doctorat en Oncogenèse
École doctorale Hématologie, Oncogenèse et Biothérapies

Soutenue le Thursday 08 November 2018 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Fibroblastes
  • Métastases
  • Sein -- Cancer
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Mots clés
Cancers du sein, Microenvironnement, Stroma, Ganglion lymphatique, Métastase, Transition épithélio-mésenchymateuse (EMT), Fibroblaste, CAF, Hétérogénéité, Invasion, Migration, CXCL12, TGFβ, Notch
Resumé
Les cancers du sein, premiers cancers féminins et causes aujourd'hui encore de nombreux décès, sont classés en 3 sous-types moléculaires : luminaux -les plus répandus, HER2 et triple-négatifs (TN) -les plus agressifs. Lors du diagnostic, l'envahissement des ganglions lymphatiques axillaires par les cellules tumorales est établi. Il s'agit, en plus de la classification moléculaire, d'un marqueur pronostique utilisé en clinique pour stratifier les patientes, car il informe sur le risque de développement ultérieur de métastases, cause majeure des décès à l'heure actuelle. Les tumeurs solides, et notamment les cancers du sein, sont des écosystèmes complexes comprenant de nombreux types cellulaires qui interagissent avec les cellules cancéreuses. Parmi eux, les fibroblastes associés au cancer (CAF) sont les plus abondants et participent activement à de nombreux aspects de la tumorigenèse dont la croissance, l'invasion, l'angiogenèse, l'immunosuppression. Cependant, ils constituent une population hétérogène et à ce jour, très peu d'études ont analysé cette hétérogénéité tout en la liant aux diverses fonctions décrites des CAF. Dans ce projet, nous nous sommes intéressés au rôle de cette hétérogénéité fibroblastique dans la dissémination métastatique des cancers du sein. En combinant l'étude de plusieurs marqueurs de CAF, nous avons montré que les ganglions lymphatiques envahis par les cellules tumorales sont constitués de 4 sous-populations de CAF (CAF-S1, S2, S3 et S4), similaires à celles identifiées dans les tumeurs primaires appariées. De façon intéressante, ce sont les deux sous-types de CAF myofibroblastiques (αSMA+), CAF-S1 et particulièrement CAF-S4, qui s'accumulent préférentiellement dans les ganglions métastatiques. Ils présentent les mêmes signatures transcriptomiques entre les deux localisations tissulaires (ganglions envahis et tumeurs primaires correspondantes). Or, ces deux populations CAF-S1 et CAF-S4 augmentent le phénotype invasif des cellules tumorales, en régulant des fonctions complémentaires. D'un côté, les CAF-S1 sont hautement motiles, et stimulent la prolifération, la migration, l'invasion et l'initiation d'une transition épithélio-mésenchymateuse des cellules de cancer du sein. De l'autre, les CAF-S4 sont très contractiles, capables de remodeler la matrice extracellulaire et promeuvent ainsi l'invasion et la motilité des cellules tumorales dans des systèmes en 3 dimensions. Des expériences fonctionnelles suggèrent que l'action des CAF-S1 implique CXCL12 et TGFβ tandis que celle des CAF-S4 dépend de la voie NOTCH. En accord avec ces résultats, l'accumulation des CAF et leur identité dans les ganglions envahis constituent deux nouveaux facteurs pronostics dans les cancers du sein, indépendants du sous-type de cancers du sein et de l'envahissement ganglionnaire. En effet, un fort contenu en CAF-S4 y est associé avec un développement ultérieur de métastases à longue distance. Ainsi, analyser le contenu fibroblastique des ganglions axillaires au diagnostic pourrait constituer une information nouvelle et utile à la prise en charge des patientes.