Identification de nouveaux gènes de prédisposition aux parangangliomes
Identification of new paraganglioma susceptibility genes
par Buffet Alexandre sous la direction de Gimenez-Roqueplo Anne-Paule
Thèse de doctorat en Oncogenèse
École doctorale Hématologie, Oncogenèse et Biothérapies

Soutenue le Tuesday 25 September 2018 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Aspect génétique
  • Chémodectome
  • Mitochondries

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Mots clés
Paragangliome, Phéochromocytome, Séquençage d'exome, SLC25A11, 2-oxoglutarate, Mitochondrie
Resumé
Les paragangliomes (PGL) sont des tumeurs neuroendocrines rares, génétiquement déterminées dans 40 % des cas. Malgré les évolutions récentes des connaissances sur la génétique des PGL, il reste toujours environ 15 % des patients pour lesquels aucune cause génétique ne peut être identifiée alors que leur présentation clinique évoque une forme génétiquement déterminée. De plus, il n'a jamais été démontré que l'identification d'une mutation constitutionnelle dans l'un de ces gènes de prédisposition avait un impact positif sur la prise en charge et l'évolution des patients. Mon travail de thèse a été organisé autour de deux grands objectifs : 1) évaluer le bénéfice pour les patients de l'identification d'une mutation constitutionnelle sur un gène de prédisposition au moment du diagnostic du PGL ; 2) mettre en évidence de nouveaux gènes de prédisposition aux PGL et/ou de nouveaux mécanismes d'inactivation des gènes de prédisposition connus pouvant expliciter les formes suspectes d'être génétiques sans mutation identifiée. Grâce à une étude rétrospective multicentrique rassemblant 221 patients ayant un PGL secondaire à une mutation sur les gènes SDHB, SDHD, SDHC ou VHL, j'ai pu observer que les patients ayant bénéficié de l'analyse génétique au moment du diagnostic de leur PGL avaient été mieux suivis que ceux ayant bénéficié du diagnostic génétique à distance de leur prise en charge initiale. La connaissance d'un statut génétique positif dans la période du diagnostic du PGL a permis de dépister des PGL plus petits en cas de récidive et une maladie métastatique moins étendue en cas de malignité et d'améliorer la survie. Ces résultats valident les recommandations internationales qui proposent un test génétique à tous patients avec PGL au moment du diagnostic initial. Sur le plan fondamental, j'ai identifié par une stratégie de séquençage d'exome des mutations dans un nouveau gène de prédisposition au PGL, SLC25A11, qui code pour le transporteur mitochondrial du 2-oxoglutarate/malate et montré que les mutations constitutionnelles de SLC25A11 prédisposent à des formes malignes de PGL. J'ai de plus démontré que les tumeurs humaines ainsi que le modèle expérimental cellulaire inactivé pour ce gène développent une pseudo-hypoxie et une hyperméthylation globale de l'ADN expliquant la tumorigenèse secondaire à l'inactivation de ce gène. L'identification de ce nouveau gène de prédisposition étend le champ des dysfonctions mitochondriales dans la tumorigenèse et dans la cancérogénèse des PGL et révèle un nouveau lien entre mitochondrie et cancer.