À la recherche de modulateurs de la réponse immunitaire innée : tests cellulaires à haut débit et approche chémo-biologique
Looking for modulators of the innate immune response : high-throughput screening test and chemo-biological approach
par Simon HAYEK sous la direction de Pierre-Olivier VIDALAIN
Thèse de doctorat en Immunologie
ED 563 Médicament, Toxicologie, Chimie, Imageries

Soutenue le vendredi 24 mai 2019 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • biosynthèse
  • Cellules NK
  • Criblage pharmacologique
  • Cytokines
  • Inhibiteurs
  • Interférons
  • Pyrimidines
  • Réponse immunitaire
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Mots clés
Interférons, Composés immunostimulateurs, Immunité innée, Chémobiologie, Criblage à haut débit, Biosynthèse des pyrimidines, Inflammasome, Cellules Natural Killer NK
Resumé
Les interférons (IFN) sont des cytokines qui jouent un rôle central dans la réponse immunitaire aux agents infectieux, notamment dans la lutte contre les virus, et qui contribuent à prévenir le développement de tumeurs. L'objectif de mon travail de thèse a été d'identifier par différentes stratégies de criblage des petites molécules capables d'induire ou d'amplifier la réponse IFN. Dans un premier temps, j'ai recherché de nouveaux inhibiteurs de la biosynthèse de novo des pyrimidines, une voie métabolique connue pour réguler la réponse IFN et qui est étudiée depuis plusieurs années dans l'équipe. Grâce à un crible in-silico, nous avons identifié une nouvelle série d'inhibiteurs de la dihydroorotate déhydrogénase (DHODH), l'enzyme qui catalyse la quatrième étape de cette voie de biosynthèse. En étudiant le mode d'action d'un des représentants de cette série chimique, le P1788, nous avons ensuite montré que l'inhibition de la DHODH induit des dommages à l'ADN qui, en activant la machinerie de réparation, jouent un rôle déterminant dans l'amplification de la réponse cellulaire aux IFN. Dans la deuxième partie de mon travail de thèse, j'ai utilisé un test de criblage à haut débit sur cellules humaines mononucléées du sang périphérique pour cribler plusieurs chimiothèques de composés originaux, de métabolites et de polluants environnementaux. Cette approche a permis l'identification d'un composé original qui, en formant des cristaux, active les cellules immunitaires par la voie NLRP3/Caspase-1, entrainant ainsi la production de cytokines inflammatoires et d'IFN. A l'avenir, cette série chimique pourrait avoir un intérêt comme adjuvant vaccinal. Enfin, dans la troisième partie de ce travail, je décrirai le développement et la mise en œuvre d'un nouveau test de criblage à haut débit permettant de détecter l'activation des cellules NK en mesurant à la fois la production d'IFN et l'activité cytotoxique ces cellules immunitaires. Au cours de ma thèse, j'ai ainsi participé à la mise au point de divers stratégies de criblage qui m'ont permis d'identifier des modulateurs originaux de la réponse IFN avec différents modes d'actions. L'ensemble de mes résultats illustrent l'intérêt d'une approche chémobiologique pour l'étude de la réponse immunitaire innée et l'identification de nouvelles molécules d'intérêt thérapeutique.