Dépression, Stress, Neuroplasticité, Cytosquelette, Facteur neurotrophique

La dépression majeure est caractérisée par plusieurs symptômes, dont la présence de déficits cognitifs pouvant être la conséquence d'altérations de la plasticité neuronale. Les traitements disponibles sur le marché ont une efficacité limitée, puisque 30 à 40 % des patients ne guérissent pas, et de plus, ces composés ne sont pas capables de corriger efficacement les déficits cognitifs associés à la dépression. MAP4343 est un dérivé synthétique de la prégnénolone ayant montré chez l'animal un effet de type antidépresseur qui apparaît plus rapidement que la fluoxétine, et qui persiste au long cours. En particulier, MAP4343 est capable de corriger le phénotype de type dépressif induit par l'isolement social chez le rat. De plus, ce composé permet de normaliser l'activité locomotrice et exploratrice, ainsi que certains paramètres physiologiques altérés chez le toupaye soumis à un stress psychosocial prolongé. Par ailleurs, MAP4343 stimule l'extension neuritique des cellules PC12 de façon concomitante à une augmentation de l'expression de la protéine associées au microtubule 2 (MAP2). Enfin, cette molécule favorise la récupération locomotrice et fonctionnelle après une lésion de la moelle épinière chez le rat, suggérant des propriétés neuro-régénérescentes. La capacité de MAP4343 à lier MAP2 semble être à l'origine de ces effets. Ainsi, nous avons émis l'hypothèse que l'activité thérapeutique de MAP4343 pourrait résulter de son effet stimulant sur la plasticité neuronale. Dans ce cadre, mon travail de thèse a eu pour but de mieux caractériser la composante cognitive de l'effet antidépresseur de MAP4343, ainsi que d'élucider son mécanisme d'action au niveau des voies intracellulaires de la plasticité neuronale. L'effet de thérapeutique de MAP4343 a été étudié chez des souris soumises à un stress chronique induit par la défaite sociale et chez des souris transgéniques présentant des altérations de la réponse au stress. MAP4343 a montré des effets de type antidépresseurs dans ces deux modèles, mais aussi une correction des déficits cognitifs présents chez les souris ayant subi la défaite sociale. Comme MAP4343 a aussi montré un effet pro-cognitif chez des souris non stressées, nous avons étudié son influence sur la plasticité morphologique et synaptique de neurones en culture. MAP4343 est capable d'augmenter la pousse neuritique et de promouvoir la formation de protrusions (type épines dendritiques). En outre, nous avons montré pour la première fois que MAP4343 peut augmenter l'activation et l'expression de kinases intracellulaires, telles que ERK ou Akt, impliquées dans les voies de la plasticité neuronale. Cet effet pourrait être la conséquence indirecte de l'activation par MAP4343, de MAP2, mais également de protéines liées à l'actine telle que la cortactine. Cependant, les mécanismes qui relient ces protéines du cytosquelette et les kinases des voies de la plasticité restent à élucider. Au final, l'effet du MAP4343 peut conduire à une augmentation de l'expression du BDNF (brain-derived neurotrophic factor) et in fine une hyperactivité des voies de signalisation déclenchée par sa liaison à son récepteur tropomyosin receptor kinase B (TrkB). Les résultats obtenus dans ce travail montrent que MAP4343 pourrait être un candidat pour le traitement de la dépression, puisqu'il est capable de promouvoir la plasticité neuronale et d'augmenter les capacités cognitives, via un mécanisme d'action original impliquant le cytosquelette.