Lipin-1, Stress du RE, Phospholipides, Myopathie, Cardiomyopathie, Stéatose, Mitochondrie

Deux projets ont été développés au cours de cette thèse CIFRE dans le cadre d'une collaboration entre l'Institut Necker des Enfants Malades (INEM) et la société SANOFI. 1) La déficience en Lipin1 dans le muscle squelettique La déficience en Lipin1 est une maladie rare qui entraîne une rhabdomyolyse très sévère et précoce chez les patients. Cette pathologie est caractérisée par une importante accumulation de lipides dans les muscles des patients déficients en Lipin1. Afin d'étudier et de comprendre le lien entre la déficience en Lipin1, la Rhabdomyolyse et cette accumulation intramusculaire de lipides, nous avons développé un modèle de souris transgéniques déficientes en Lipin1 dans le muscle squelettique. La caractérisation de ce modèle a révélé une myopathie sévère chez les souris, caractérisée par une diminution de la force musculaire, par une régénération musculaire et des fibres centronucléées, et par une accumulation importante de lipides dans le muscle. Nous avons montré que la déficience en Lipin1 entraîne une altération morphologique et fonctionnelle du Reticulum Endoplasmique (RE) dans le muscle squelettique, ce qui conduit à un stress du RE important. Nous avons également montré que ce stress active les protéines SREBPs, qui induisent un important programme lipogénique dans la cellule conduisant à une importante synthèse de lipides neutres dans ces muscles déficients. Nos analyses ont également révélé que le réseau mitochondrial est altéré et fragmenté dans les muscles déficients en Lipin1. Ce dysfonctionnement mitochondrial peut également expliquer l'accumulation de lipides, moins utilisés par les mitochondries dysfonctionnelles. Afin de consolider ce mécanisme, nous avons traité des souris avec le TUDCA afin de soulager le stress du RE. Le TUDCA a amélioré la force musculaire chez les souris déficientes en Lipin1 et a réduit l'accumulation de lipides. 2) La déficience en Lipin1 dans le cœur Le deuxième projet s'intéressait à la stéatose cardiaque, qui affecte une proportion de patients atteints de diabète de type 2. Cette stéatose cardiaque a également été décrite dans des modèles animaux de diabète. La déficience en Lipin1 conduit également à une accumulation de lipides dans le cœur des patients. De plus, il a été montré que l'activité enzymatique de Lipin1 appelée PAP1 est diminuée dans le cœur des patients diabétiques de type 2 ainsi que dans le cœur des rats ZDF diabétiques et obèses. Pour ces deux raisons, afin de se concentrer sur le développement de la stéatose cardiaque dans un contexte diabétique, nous avons développé un modèle de déficience en Lipin1 dans le cœur, et nous l'avons caractérisé à différents âges. Nous avons montré que la déficience en Lipin1 dans le cœur conduit à une accumulation importante de lipides dans le myocarde, cette accumulation suit un plateau maximal jusqu'à environ 3 mois. Ensuite cette accumulation de lipides a tendance à diminuer. Une caractérisation échocardiographique réalisée chez la souris a révélé une diminution de la fraction d'éjection, indiquant un dysfonctionnement systolique qui s'aggrave avec l'âge. Nous avons ensuite effectué des analyses transcriptomiques, ce qui nous a permis d'identifier des cibles intéressantes, actuellement en étude à SANOFI. Ce modèle de stéatose cardiaque nous a également permis de tester dans notre modèle des molécules pharmacologiques développées par SANOFI. La réversion physiologique de la stéatose cardiaque est en soi très intéressante, nous avons donc décidé d'effectuer également des analyses transcriptomiques à l'âge de 6 mois où il ne reste que peu de lipides. Ces expériences sont actuellement en cours d'analyse à SANOFI.