| Resumé |
Le cotrimoxazole, sulfaméthoxazole-triméthoprime (SMX-TMP), est un antibiotique utilisé chez les patients infectés par le VIH en prophylaxie pour prévenir la survenue des infections opportunistes. Nous avons précédemment montré par une méthode ex-vivo utilisant les chambres d'Ussing que chez le rat, un traitement par le SMX-TMP entraînait au niveau du côlon une diminution de l'absorption intestinale d'atazanavir (ATV), un inhibiteur de la protéase du VIH-1. Le travail présenté dans le cadre de cette thèse avait pour objectifs : 1. de déterminer in vivo chez le rat l'effet d'un traitement par le SMX-TMP sur la pharmacocinétique de l'ATV et sur les modifications du microbiote intestinal. 2. d'analyser chez l'homme l'effet d'un traitement par le SMX-TMP sur les concentrations résiduelles d'ATV par l'étude rétrospective de données cliniques et pharmacologiques (Dat'AIDS) et de données internationales de pharmacovigilance de l'OMS (VigiBase). Chez le rat, le traitement par le SMX-TMP augmentait de façon importante les paramètres pharmacocinétiques d'ATV (AUC0-8h : 27201,6±4278,8 vs 2308,7±505,5 ng.mL-1.h, p=0,001) et diminuait significativement les Enterobacteriaceae (3,9±0,2 log10 vs 7,6±0,2 log10 copies ARNr 16S, p<0.01) au niveau du microbiote caecal. Les autres groupes bactériens ainsi que les bactéries totales n'étaient pas modifiés. Parallèlement, une augmentation significative du temps de transit intestinal total était observée. Chez l'homme, aucune différence significative concernant le seuil de toxicité des concentrations résiduelles d'ATV chez les patients traités par le SMX-TMP par rapport au groupe contrôle, odds ratio (OR) ajusté=1,4 (IC95% : 0,5-4,4) n'était observée. Concernant les données de pharmacovigilance, la proportion des patients traités par le SMX-TMP et l'ATV ayant présenté une hyperbilirubinémie, témoin d'une élévation des concentrations résiduelles d'ATV, n'était pas significativement différente de celle des patients traités par l'ATV seul, OR ajusté=0,9 (IC95% : 0,6-1,2). En conclusion, les résultats ex vivo observés chez le rat ne sont pas confortés par les résultats in vivo observés chez l'animal entier. L'augmentation des paramètres pharmacocinétiques d'ATV pourrait être la conséquence de l'allongement du temps de transit qui serait dû à une diminution de la synthèse de la sérotonine, consécutive à la modification du microbiote intestinal comme décrit par certains auteurs. Cette augmentation des paramètres pharmacocinétiques n'est pas observée chez l'homme. Cette apparente absence d'effet conforte la stratégie actuelle d'utilisation du SMX-TMP dans la prévention des infections opportunistes chez les patients infectés par le VIH et traités par l'ATV. |