Insuffisance rénale chronique, EGFR, CD44, NF2, Senescence, Vieillissement, PAI-1

La maladie rénale chronique (MRC) se caractérise par une dégradation progressive de la fonction rénale et ce quel que soit le mécanisme initial de l'atteinte rénale. Néanmoins, les mécanismes moléculaires qui sous-tendent cette progression ne sont pas entièrement connus. Le nombre de patients atteints de MRC augmentant, particulièrement avec l'âge, il devient urgent de mieux comprendre la physiopathologie de cette maladie afin de trouver des traitements spécifiques. L'objectif de cette thèse était d'identifier de nouvelles voies moléculaires responsables de la progression de la MRC. Dans une première étude, nous avons étudié un modèle de réduction néphronique chirurgicale, où le rôle de l'Epidermal growth factor receptor (EGFR) était connu. L'EGFR possède 7 ligands et le rôle de chaque ligand dans la progression de la MRC n'est pas clair. En utilisant des souris invalidées pour le Tgfa ou l'Egf, nous avons montré que le TGF-α était délétère lors de la progression de la MRC, alors que l'EGF ne l'était pas. Afin de mieux comprendre les mécanismes moléculaires qui sous-tendent cet effet divergent, nous avons réalisé une étude d'interactome, qui montrait que le TGF-α induisait un interactome spécifique de l'EGFR. Nous avons observé que cet interactome aboutissait au clivage du domaine intracytoplasmique de CD44 et a sa translocation nucléaire. L'inactivation de CD44 dans des cellules tubulaires rénales prévenait du phénotype pathologique induit par le TGF-α. Dans une seconde étude, nous sommes intéressés au développement de lésions rénale lors du vieillissement. Les mécanismes à l'origine des lésions glomérulaires observées avec l'âge restent méconnus, mais la senescence cellulaire parait impliquée. L'objectif de notre étude était de comprendre le rôle de la senescence dans le développement de la glomérulosclérose liée à l'âge et d'en identifier les médiateurs clés. Dans ce but, nous avons utilisé des modèles murins de vieillissement incluant des souris sauvages et transgéniques et une étude in vitro. Comme attendu, les souris âgées développaient des lésions de glomérulosclérose avec une diminution du nombre de podocytes. Ces lésions étaient associées à une augmentation de la senescence glomérulaire, quasi exclusivement retrouvée dans les cellules endothéliales. Ces cellules endothéliales glomérulaires sénescentes secrétaient des molécules associées à la senescence, regroupées sous le terme de SASP, incluant PAI-1. L'invalidation spécifique de PAI-1 dans l'endothélium permettait de ralentir le développement de la glomérulosclérose, en maintenant un nombre de podocytes supérieur. Par ailleurs, nous avons identifié PAI-1 comme un médiateur majeur d'une communication endothelio-podocytaire, en montrant in vitro que le surnageant de cellules endothéliales sénescentes induisait le détachement de podocytes. Enfin, l'étude de biopsies du jour de la transplantation issus de donneurs cadavériques de plus de 80 ans ont montré que i) 50% des greffons présentaient de la senescence glomérulaire et une expression de PAI-1 et ii) que cette expression de PAI-1 était prédictive d'un mauvais pronostic du greffon 12 mois plus tard. Nos études permettent de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans la progression de la MRC, que ce soit de manière générale, ou dans le cadre particulier du vieillissement.