Anticorps, CD38, Ciblage des points de contrôle immunitaires, Effet vaccinal des anticorps, Immunothérapie, Lymphocytes T mémoires, Rupture de tolérance

CD38 est une glycoprotéine membranaire très fortement exprimée par les cellules de myélome, faisant de cette dernière une cible de choix pour un traitement par anticorps anti-tumeur. L'introduction des anticorps monoclonaux (Acm) anti-CD38 dans l'arsenal thérapeutique des patients ayant un myélome multiple en rechute et/ou réfractaire (MMRR) représente une avancée majeure. Cependant, de nombreux patients ne répondent pas aux Acm anti-CD38 en monothérapie. Cela pourrait être dû à la mise en place de mécanismes inhibiteurs contrôlant la réponse immunitaire antitumorale lorsque des molécules du soi sont ciblées. Les Acm anti-CD38 ont montré des capacités d'activation du système immunitaire inné via les mécanismes d'ADCC et d'ADCP, et du système immunitaire adaptatif via les lymphocytes T. Mon travail a donc exploré, dans un modèle immunocompétent et tolérogénique de souris transgéniques (tg) exprimant la molécule CD38 humaine, représentant donc un antigène du soi dans ce modèle, la capacité d'un Acm anti-CD38 à induire une réponse immunitaire adaptative contre des cellules tumorales murines huCD38+. Les résultats montrent qu'une partie des animaux traités sont protégés et survivent sans tumeur jusqu'à 70 jours. Ceux qui échappent au traitement ont une médiane de survie plus grande que celle des souris contrôles et montrent une augmentation significative des lymphocytes spléniques T (LT) CD4+ effecteurs mémoires (CD4+ TEM), ainsi que des LT CD8+ effecteurs mémoires (CD8+ TEM) et centraux mémoires (CD8+ TCM). La population de LT CD4+ centraux mémoires (CD4+ TCM) est la seule qui ne varie pas chez ces souris échappant au traitement. Le rôle de cette population (essentielle à l'établissement d'une protection antitumorale à long terme in vivo) reste à être étudié. Nous avons ensuite analysé si des mécanismes inhibiteurs de la réponse immune favorisaient l'échappement tumoral. Une augmentation des LT mémoires exprimant des molécules de points de contrôles immunitaires (TIGIT, VISTA et CD200R) et de LTregs a été détectée chez les souris échappant au traitement. Une expansion des LT mémoires exprimant le marqueur d'activation GITR a aussi été observée. Du fait de ces données, une combinaison anti-CD38/anti-TIGIT a été testée dans le but de bloquer ces mécanismes inhibiteurs et a permis de montrer un accroissement de la médiane de survie des souris huCD38 injectées avec des cellules huCD38+. Ces résultats suggèrent qu'une combinaison thérapeutique, ciblant les cellules tumorales et les mécanismes inhibiteurs impliqués dans la tolérance au soi, pourrait être une approche prometteuse dans le traitement des patients échappant aux anti-CD38 en monothérapie. L'ADCC étant un des mécanismes majeurs à la base de l'effet antitumoral des Acm anti-CD38, nous avons aussi étudié l'amélioration des fonctions effectrices via un engagement optimal des récepteurs Fcγ (RFcγ), en utilisant des souris transgéniques humanisées pour les RFcγ. L'anticorps optimisé anti-CD38 utilisé induit une protection significative des animaux injectés avec les cellules tumorales murines huCD38+ et une augmentation du recrutement des cellules NK, des macrophages et des cellules dendritiques spléniques. Dans ce modèle de souris huRFcγ, mais xénogénique pour le CD38 humain, l'Acm anti-CD38 optimisé induit une augmentation des lymphocytes mémoires CD4+ TCM et CD8+ TCM de la rate. Enfin, ce traitement prévient l'augmentation de lymphocytes T mémoires exprimant des molécules inhibitrices ICP (TIGIT, VISTA et CD200R). En conclusion, nos résultats ouvrent la voie à 1) l'exploration détaillée de combinaisons thérapeutiques ciblant les cellules tumorales huCD38+ et les molécules impliquées dans la tolérance immunitaire, dans un modèle préclinique de myélome ; 2) l'étude du rôle des compartiments CD4+ TCM et CD8+ TCM et de leur manipulation. L'ensemble des informations ainsi acquises devrait permettre la mise en place de nouvelles stratégies pour traiter les pat