Cancer du rein à cellules claires, Microenvironnement, Immunothérapie, PD-1, Lymphocyte T, Biomarqueur

Le cancer du rein à cellules claires (ccRCC) a bénéficié ces dernières années d'avancées thérapeutiques majeures. Le nivolumab, inhibiteur du point de contrôle immunitaire Programmed Cell Death-1 (PD-1), permettant de restaurer l'immunité adaptative anti-tumorale via l'activation des lymphocytes T (LT) CD8, est devenu depuis 2017 un standard de traitement en situation métastatique après échec d'un TKI anti-VEGFR. Cependant, seuls un quart des patients répondent au traitement et nous ne disposons pas à l'heure actuel de biomarqueur robuste prédictif d'efficacité. L'arrivée imminente de la combinaison nivolumab-ipilimumab en 1ère ligne de RCC métastatique suivi de la combinaison TKI anti-VEGFR plus anti-PD-1 pose d'autant plus la question du biomarqueur de sélection, sachant les toxicités potentiellement graves et le cout financier pour la société. La composition du microenvironnement tumoral et les interactions cellules immunitaires - cellules tumorales sont les pistes explorées les plus solides pour prédire la réponse aux immunothérapies. Mon travail de thèse s'inscrit dans la continuité des travaux menés par mon équipe d'accueil sur la caractérisation du microenvironnement immunitaire des ccRCC. A l'aide plusieurs cohortes distinctes de patients avec un ccRCC, nous avons rapporté dans 3 études publiées que : 1) une forte densité de LT CD8+ (immunohistochimie (IHC)) était associée à un mauvais pronostic à l'inverse de la plupart des autres tumeurs solides. Nous avons montré que ces CD8 avaient un phénotype « épuisé » potentiellement du fait de l'absence de coordination de la réponse immunitaire par des cellules dendritiques (DC) majoritairement immatures, situées en dehors des structures lymphoïdes tertiaires (TLS) ; 2) par l'analyse des lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL), nous identifions 3 groupes aux profil immunitaires distincts, « immuno-activé », « immuno-silencieux » et « immuno-régulé ». Ce dernier groupe caractérisé par une population lymphocytaire polyclonale, faiblement cytotoxique CD8+PD-1+Tim-3+Lag-3+ ainsi qu'une population de T régulateurs (Treg) ICOS+ avait un risque de récidive significativement plus important que les deux autres dans l'année suivant la néphrectomie. L'analyse du phénotype des LT circulants identifiait 2 groupes dont le groupe immuno-régulé ; 3) la voie classique du complément jouait un rôle pro-inflammatoire clé dans la progression tumorale, via la coopération entre les cellules tumorales et les macrophages associés à la tumeur (TAM). Les résultats préliminaires d'un 4ème travail en cours montrent des proportions/phénotypes de populations de LT, DC et de Treg différentes dans le sang circulant entre 24 patients avec une tumeur localisé et 17 patients métastatiques débutant du nivolumab. Nous identifions également des phénotypes immunitaires associés à la réponse au nivolumab. Enfin, ces travaux se concluent par la conduite de l'essai clinique de phase II académique BIONIKK (NCT NCT02960906, promoteur ARTIC) dans lequel les patients avec un ccRCC métastatique sont traités soit par TKI anti-VEGFR, soit par nivolumab soit par nivolumab-ipilimumab en fonction de leur groupe moléculaire (de 1 à 4), déterminé à l'inclusion sur tissu tumoral congelé à partir d'une signature d'expression de 35 gènes co-développé par mon équipe d'accueil. L'objectif principal est d'étudier la réponse au traitement en fonction du groupe moléculaire. De nombreuses analyses ancillaires sont associées à cette étude incluant analyses transcriptomiques, quantification des infiltrats immunitaires et de leur phénotype (PD-1, PD-L1, Tim-3...) par IHC, analyse des populations immunitaires circulantes etc. Au 1er juillet 2019, l'ensemble des patients prévus ont été randomisés (N=200) et des premiers résultats de l'analyse intermédiaire seront présentés lors de la soutenance (confidentiel).