Maladies à prions, Protéine prion cellulaire, Signalisation, Peptides Abêta, Neurodégénérescence

Les maladies à prions sont des maladies neurodégénératives caractérisées par l'accumulation dans le système nerveux central d'une protéine anormalement conformée et neurotoxique, la protéine prion Scrapie (PrPSc). La PrPSc est l'isoforme transconformationnelle d'une protéine normale de l'hôte, la protéine prion cellulaire (PrPC). Il est établi que la toxicité de la PrPSc est restreinte aux neurones et que la neurodégénérescence résulte d'une corruption de la/des fonction(s) physiologique(s) de la PrPC par la PrPSc. Néanmoins, nul ne sait s'il s'agit d'une perte de fonction protectrice ou d'un gain de fonction toxique de la PrPC, ou d'une combinaison des 2 événements, en partie parce que les fonctions de la PrPC restent difficiles à cerner. C'est pourquoi, identifier la/les fonction(s) de la PrPC est un prérequis pour comprendre comment la PrPSc exerce sa neurotoxicité. Mes travaux de thèse montrent pour la première fois une fonction protectrice de la PrPC vis-à-vis de la cytokine pro-inflammatoire sTNF-alpha Nous démontrons que la PrPC ajuste la sensibilité des cellules au sTNF-alpha en contrôlant le clivage des récepteurs au sTNF-alpha (TNFR1) par TACE. Au niveau mécanistique, la PrPC exerce un double contrôle sur TACE en gouvernant (i) son activité enzymatique, via le couplage de la PrPC à la NADPH oxydase/production de dérivés réactifs de l'oxygène, et (ii) sa localisation, en modulant négativement la voie de signalisation intégrines bêta-1/ROCK/PDK1, ce qui assure le maintien de TACE sous forme active à la membrane plasmique. La déplétion en PrPC provoque la micro-agrégation des intégrines bêta-1, la suractivation du duo de kinases ROCK/PDK1, et l'internalisation subséquente de l'alpha-secrétase TACE dans des microvésicules enrichies en Cavéoline-1. TACE est alors découplée de son substrat TNFR1, qui s'accumule à la membrane plasmique et rend les neurones déplétés en PrPC hypersensibles au stress inflammatoire de type sTNF-alpha. Ces mêmes défauts ont été retrouvés, avec des intensités comparables, dans les neurones infectés par les prions, ce qui appuie l'idée que la perte de la fonction cytoprotectrice de la PrPC dans les neurones vis-à-vis du sTNF-alpha participe à la progression des maladies à prions. Concernant l'infection à prions, un travail en collaboration révèle que les cellules de Purkinje du cervelet qui n'expriment pas les zébrines sont plus sensibles à la toxicité de 2 souches de prions, 22L et ME7, que celles qui expriment les zébrines. Cette étude suggère un rôle protecteur des zébrines vis-à-vis des prions. Un axe majeur de ma thèse identifie une nouvelle cible déréglée en aval du module de signalisation PDK1/TACE dans les maladies à prions, la protéine précurseur des amyloïdes (APP) avant tout connue pour son rôle dans la maladie d'Alzheimer. En abrogeant le clivage non-amyloïdogène d'APP par TACE, la PrPSc est à l'origine d'une surproduction d'Abêta40/42. Les peptides Abêta40/42 sont majoritairement sous forme monomérique, mais des formes multimériques (trimères et tétramères) d'Abêta40/42 sont aussi générées. Cette production d'Abêta40/42 dépend de la suractivation de PDK1 puisque l'inhibition pharmacologique de la kinase permet de réduire la production des peptides Abêta40/42 monomériques et rend les multimères indétectables. Il est à noter que les peptides Abêta produits ne modifient ni la réplication ni l'infectiosité de la PrPSc. Toutefois, l'Abêta40/42 généré par l'infection à prions est capable de former des dépôts dans les cerveaux de souris si, et seulement si un « seed » d'Abêta exogène a été co-transmis avec la PrPSc. De manière importante, la conjonction infection à prions/dépôts d'Abêta accélère la mort des souris infectées par les prions. Ces travaux définissent les conditions qui permettent la formation de plaques Abêta et mettent en exergue l'émergence d'une pathologie mixte causée par la présence de PrPSc et des dépôts d'Abêta dans un contexte infection à prions.