| Resumé |
Le but ultime de l'imagerie in vivo est de fournir des outils sûrs pour sonder l'intérieur du corps afin d'obtenir des informations sur des pathologies, surveiller leur activité, examiner la progression et la régression de la maladie, suivre la distribution des médicaments et évaluer leur efficacité. Les développements récents en nanotechnologie ont ouvert la voie à des changements drastiques dans le domaine médical pour le diagnostic de diverses maladies, leur traitement et leur prévention. Grâce aux avantages obtenus à l'échelle nanométrique tels que la distribution contrôlée, la sensibilité accrue et les matériaux multifonctionnels, ces innovations commencent à changer le paysage de la médecine moderne. Afin d'augmenter la sensibilité, et donc de limiter l'atténuation et l'autofluorescence tissulaire, beaucoup d'efforts sont menés pour développer de nouvelles nanoparticules. Depuis plusieurs années notre laboratoire s'intéresse à la conception de sondes dotées de propriétés de luminescence persistante (PLNPs). Celles-ci ont la propriété d'émettre de la lumière pendant quelques secondes à quelques heures après la fin de l'excitation. En 2013, notre laboratoire a réalisé une percée en découvrant une propriété essentielle du gallate de zinc dopé au Cr3 + (ZGO), dont la luminescence persistante peut être activée à travers les tissus vivants avec des photons de faible énergie. Par conséquent, les ZGO présentent un intérêt particulier en raison de ses propriétés, qui permettent d'obtenir des images en évitant complètement l'auto-fluorescence des tissus, et donc avec un rapport signal sur bruit élevé. Néanmoins, pour passer à l'étape suivante, plusieurs problèmes doivent être résolus et certaines lacunes à surmonter. En effet, en raison de leur diamètre hydrodynamique, compris autour de 100 nm, la voie d'excrétion rénale est impossible. Dans ce cas, le système phagocytaire mononucléaire (MPS) élimine les ZGO de la circulation sanguine. Ensuite, une accumulation se produit dans les organes prenant en charge l'élimination des entités exogènes, telles que le foie, la rate ou les poumons. Il est donc important de connaître le devenir exact des ZGO après injection intraveineuse : les ZGO se dégradent-elles ou s'accumulent-elles ? Ces processus sont-ils toxiques ou entraînent un trouble métabolique? Afin de répondre à ces questions, un nouveau modèle de modèle de dégradation en suspension a été développé afin de fournir des informations précieuses sans l'utilisation d'un modèle in vivo. A cet effet, le fluide lysosomal artificiel (ALF) a été utilisé comme milieu de dégradation et un ensemble de caractérisations physico-chimiques a été réalisé. Ce modèle a été validé et pourrait devenir une étape clé dans le développement de nano-sondes pour l'utilisation in vivo. Dans un deuxième temps, une étude d'un an chez la souris a été conduite à la fois sur les ZGO brutes et les ZGO PEGylées. Une évaluation complète de la toxicité (numération sanguine, titration biochimique, poids corporel, histologie, profil d'expression génique) ainsi que de l'élimination (évolution des propriétés de luminescence, quantification ICP-MS et imagerie TEM) a été réalisée. D'un autre côté, différentes approches peuvent être utilisées pour améliorer la dégradation et l'élimination plus rapide dans les tissus biologiques. Une façon de faire est de changer le revêtement, afin de réduire le diamètre hydrodynamique. Dans ce but, de nouvelles voies de fonctionnalisation ont été développées avec un zwiterrion de sulfobétaïne (SBS), mais aussi avec un nouveau polyéthylène glycol co-bloc possédant des sites d'accroche phosphonate (pPEG). Les deux systèmes ont été entièrement optimisés, caractérisés et leur biodistribution a été étudiée in vivo. Enfin, dans le but d'une éventuelle commercialisation des ZGO, une méthode de stockage a été déterminée en fonction de leur état de surface. |