Étude des kinases PIMs dans l'érythropoïèse normale et pathologique
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par Montanari Pierre sous la direction de Zermati Yaël
Thèse de doctorat en Hématologie et oncologie
École doctorale Hématologie, Oncogenèse et Biothérapies

Soutenue le Thursday 30 November 2017 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Aspect génétique
  • Polyglobulie primitive
  • Sérine / thréonine kinases
  • Érythropoïèse
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Mots clés
Hématologie et oncologie
Resumé
L'érythropoïèse désigne l'ensemble des phénomènes de prolifération et de maturation qui permettent d'obtenir les globules rouges à partir de cellules souches médullaires. C'est un processus de différenciation continue qui génère des cellules érythroïdes de plus en plus matures. L'érythropoïétine (EPO) est le principal régulateur de l'érythropoïèse. En effet, il est indispensable à la survie et à la prolifération des progéniteurs érythroïdes et des précurseurs érythroblastiques. Le rôle des Pims kinases dans la régulation de l'érythropoïèse n'a pas été étudié bien qu'il ait été montré que les souris invalidées pour les trois gènes de la famille Pim présentent une anémie. De plus, une forte diminution du nombre de progéniteurs érythroïdes est observée chez les souries invalidées pour le gène Pim2 et Pim1, suggérant l'importance de cette kinase dans l'érythropoïèse murine. Aucune étude n'a été réalisée pour comprendre le rôle des PIMs dans l'érythropoïèse humaine. Nous avons donc cherché à comprendre l'implication des PIMs kinases dans l'érythropoïèse normale humaine. Nous avons pu montrer que les PIMs kinases sont exprimées dans des érythroblastes humains normaux. En effet, elles sont fortement exprimées en début de différenciation et leur expression diminue au cours de la maturation terminale. Nous avons mis en évidence que l'expression des trois PIMs est régulée au niveau transcriptionnel par l'EPO. Nous avons également montré que les PIMs kinases régulent positivement la prolifération des cellules érythroïdes immatures. Nous avons aussi observé qu'elles soutiennent l'expression du récepteur de la transferrine (TFR1) à la surface des érythroblastes immatures. TFR1 est important pour les érythroblastes car il permet de faire entrer le fer dans ces cellules, où il est intégré dans l'hème permettant la synthèse de l'hémoglobine. L'hémoglobine est nécessaire à la fonction du globule rouge dans le transport de l'oxygène ainsi que pour l'oxygénation des cellules. Ensuite, nous avons voulu étudier le rôle de chacune de ces trois kinases dans les érythroblastes. Nous avons mis en évidence que la kinase PIM2 joue un rôle clef dans l'érythropoïèse normale en étant indispensable à la survie des cellules érythroïdes. Au niveau moléculaire, l'inhibition de PIM2 ne modifie pas la balance des facteurs pro et anti-apoptotiques mais entraîne des dommages à l'ADN. L'apparition de ces dommages est suivie d'une induction de l'apoptose cellulaire. Dans une pathologie comme la Maladie de Vaquez (MV), nous avons mis en évidence que l'inhibition des PIMs diminue le nombre et la taille des colonies érythroïdes, entraîne la diminution de prolifération cellulaire et aussi, pour certains patients, l'apoptose de leurs cellules. Nos résultats mettent donc en évidence que les PIMs sont importantes dans l'érythropoïèse normale humaine et que les inhibiteurs des PIMs pourraient être un traitement alternatif aux traitements classiques dans la MV.