EWSR1-FLI1 et la dissémination métastatique du sarcome d'Ewing : étude des mécanismes moléculaires mis en jeu lors de la migration et de l'invasion cellulaire
EWSR1-FLI1 and Ewing sarcoma metastatic dissemination : study of the molecular mechanisms involved in cell migration and invasion
par Brisac Alice sous la direction de Delattre Olivier
Thèse de doctorat en Oncogenèse
École doctorale Hématologie, Oncogenèse et Biothérapies

Soutenue le Wednesday 29 November 2017 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Aspect moléculaire
  • Chez l'enfant
  • Os
  • Sarcome d'Ewing
  • Translocation (génétique)
  • Tumeurs

Depuis le 1er janvier 2012, les thèses de doctorat soutenues ou préparées à l’Université Paris Descartes sont déposées au format électronique, sous licence Creative Commons.

Consultation de la thèse sur d’autres sites :

Theses.fr (Version intégrale de la thèse (pdf))

Description en anglais
Description en français
Mots clés
EWSR1-FLI1, Métastase, Sarcome d'Ewing, Migration, Invasion, MMP, Hétérogénéité
Resumé
Le sarcome d'Ewing est une tumeur pédiatrique de l'os très agressive, généralement causée par une translocation chromosomique aboutissant à la protéine de fusion EWSR1-FLI1 qui dérégule l'expression d'un grand nombre de gènes participant à l'oncogenèse du sarcome d'Ewing. Au laboratoire, nous avons pu mettre en évidence une hétérogénéité intra-tumorale de l'expression d'EWSR1-FLI1 aboutissant à un nouveau modèle de la biologie du sarcome d'Ewing basé sur la coexistence de cellules EWSR1-FLI1high, participant à la prolifération de la tumeur primaire, et de cellules EWSR1-FLI1low, capables de dissémination métastatique. Au cours de ma thèse, je me suis intéressée en particulier aux mécanismes moléculaires sous-jacents aux capacités migratoires et invasives des cellules EWSR1-FLI1low. Nous avons ainsi pu mettre en évidence une diminution des jonctions serrées intercellulaires associée à une augmentation des interactions cellule-matrice chez les cellules EWSR1 FLI1low. Nous avons ensuite révélé le rôle clé des MMP dans l'invasion du sarcome d'Ewing, plus spécifiquement de la MMP2 et de la MT1-MMP qui sont toutes deux réprimées par EWSR1-FLI1 et sont apparues nécessaires à l'invasion des cellules EWSR1-FLI1low. L'un des défis majeurs actuels est de parvenir à visualiser cette sous-population très minoritaire et à suivre la plasticité de l'expression d'EWSR1-FLI1. Pour cela, l'identification de marqueurs des cellules EWSR1-FLI1low est cruciale. Ceci est également important pour déterminer si les chimiothérapies actuelles, qui ciblent plutôt les cellules prolifératives, n'entraînent pas une augmentation de la proportion de ces cellules au sein de la tumeur primaire. Enfin, nos essais infructueux d'utilisation de l'embryon de poulet comme nouveau modèle de la métastase du sarcome d'Ewing in vivo ont souligné la fragilité globale et les limitations de ce type de modèle, indiquant plutôt la nécessité d'améliorer les modèles murins existants. La mise au point de modèles in vivo apparaît en effet primordiale pour mieux disséquer les mécanismes moléculaires de la métastase et permettre le test de drogues susceptibles d'inhiber ce processus.