Rôle de l'AMPK au cours de l'érythropoïèse murine et humaine
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par Ladli Meriem sous la direction de Verdier Frédérique
Thèse de doctorat en Hématologie
École doctorale Hématologie, Oncogenèse et Biothérapies

Soutenue le Wednesday 29 November 2017 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • AMP kinase
  • Sang -- Maladies
  • Érythropoïèse
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Mots clés
Hématologie
Resumé
L'érythropoïèse adulte est un processus complexe qui a lieu dans la moelle osseuse, il aboutit à la formation de globules rouges (GR) à partir des cellules souches hématopoïétiques. L'AMPK (AMP-activated protein kinase) est un complexe hétérotrimérique (αβγ) connu pour son rôle de régulateur du métabolisme énergétique cellulaire. L'implication de l'AMPK dans le maintien de la survie et de l'intégrité des globules rouges murins a été démontrée. En effet, les souris invalidées pour Ampk α1, β1 ou γ1 présentent une anémie hémolytique due à une anomalie de la déformabilité des globules rouges. Nous avons émis l'hypothèse que les altérations observées dans les érythrocytes déficients en AMPK pourraient se mettre en place au cours du processus de différenciation des érythroblastes. L'objectif de ce travail est donc d'étudier le rôle de l'AMPK au cours de l'érythropoïèse murine et humaine adulte. Chez la souris, nos résultats démontrent que l'absence de l'AMPK n'affecte ni la prolifération ni la survie ni la différenciation des érythroblastes Ampkα1-/-. De la même façon, l'activation de l'AMPK n'a pas d'effet sur les érythroblastes murins. Chez l'homme, nous avons montré par une approche shRNA que l'inhibition de l'expression de la sous-unité α1 de l'AMPK induit un ralentissement de la prolifération cellulaire et une anomalie de l'érythropoïèse révélée par une modification de l'expression des protéines membranaires à la surface des érythroblastes au cours de la différenciation. Nous avons également montré que l'AMPK est fortement activée dans les érythroblastes immatures (Pro-E -Baso-E) et que cette activation diminue dans les érythroblastes matures (Poly-E - Retic). Une activation de l'AMPK par des activateurs directs (GSK621 et 991) dans les érythroblastes immatures n'a pas d'effet. Par contre, le maintien de son activation par les activateurs directs dans les érythroblastes matures induit, un arrêt du cycle cellulaire en phase S, une induction de l'autophagie, une apoptose caspase dépendante conduisant à un arrêt de la différenciation au stade Baso-E. Ces résultats montrent l'importance de la diminution de l'activation de l'AMPK pour la survie et la différenciation des érythroblastes matures. L'AMPK est donc importante pour la différenciation des cellules érythroïdes humaines alors que chez la souris, elle est impliquée dans le fonctionnement du globule rouge. Notre travail illustre donc un nouveau point de divergence entre l'érythropoïèse murine et l'érythropoïèse humaine.