Syncytines, Protéines de fusion, Structure cristallographique, Erv, Placenta, Rétrovirus, Fusion membranaire

Les syncytines sont des protéines cellulaires fusogènes impliquées dans la morphogenèse du placenta en 1) induisant la fusion des cytotrophoblastes (CTBs), les cellules progénitrices du placenta, formant le syncytium responsable de l'échange des gaz et des métabolites entre le foetus et la mère, et 2) entraînant l'invasion des CTBs, la réorganisation des vaisseaux sanguins maternels et leur assimilation au placenta. Les syncytines sont des vestiges d'anciennes infections rétrovirales au cours desquelles les gènes codant pour les protéines virales d'enveloppe ont été intégrés à l'ADN germinal de l'hôte. Leur architecture est caractéristique des protéines de fusion des gamma-rétrovirus. Cependant la connaissance des mécanismes moléculaires de la fusion induite par les syncytines se limite à quelques études de mutagenèse. Les maigres informations structurales reposent quant à elles uniquement sur la structure en conformation post-fusion, d'un fragment de la syncytine 2 dépourvue d'une partie de l'hélice N et de la totalité de l'hélice C. L'objectif de ma thèse était d'étudier les relations structure-fonction des syncytines humaines dans le but de mieux appréhender les mécanismes moléculaires de la fusion membranaire induite par les syncytines. Pour cela, j'ai réalisé des caractérisations biochimiques et fonctionnelles de syncytines humaines, les syncytines 1 et 2, et résolu la structure cristallographique de leur domaine transmembranaire en conformation post-fusion. Leur comparaison révèle que les syncytines humaines présentent une similarité importante avec les protéines d'enveloppe des gamma-rétrovirus et aux protéines de fusion des filovirus et reptarénavirus, qui ont toutes en commun un trimère d'hélices-alpha torsadées et le repliement en faisceau de six hélices-alpha, motif caractéristique de la plupart des protéines virales de fusion de classe I. Deux réseaux d'interactions polaires, orthogonaux et conservés ont été identifiés, permettant de proposer un mécanisme potentiel de stabilisation de la conformation post-fusion des protéines de fusion exprimées par les rétrovirus et filovirus. Les études fonctionnelles, basées sur les données structurales obtenues pour la syncytine 1, indiquent un mécanisme de fusion similaire à celui des protéines d'enveloppe des gamma-rétrovirus, comme celles du virus de la leucémie murine. Les efforts consentis au cours de ma thèse pour exprimer et stabiliser les ectodomaines entiers de syncytines, apportent une plus-value indéniable à nos efforts pour piéger les syncytines dans une conformation trimérique pré-fusionnelle, et ces travaux seront poursuivis.