Dédifférenciation de la cellule bêta pancréatique humaine
Modeling human pancreatic beta cell dedifferentiation
par Diedisheim Marc sous la direction de Scharfmann Raphaël
Thèse de doctorat en Développement
École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité

Soutenue le Friday 24 November 2017 à Sorbonne Paris Cité

Sujets
  • Aspect génétique
  • Aspect médical
  • Cellules bêta
  • Diabète non-insulinodépendant
  • Pancréas -- Maladies

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Mots clés
Cellule bêta, Dédifferenciation, Diabète de type 2, Humain
Resumé
Le diabète de type 2 résulte d'une diminution de la masse fonctionnelle de cellules bêta pancréatiques, possiblement liée à une dédifférenciation cellulaire : les cellules bêta restent présentes, mais leur production d'insuline s'effondre. Ce phénomène, s'il est avéré, ouvrirait la voie à de nouvelles recherches thérapeutiques. Mais s'il est démontré dans certains modèles murins, il n'existe que des arguments très indirects chez l'Humain. Notre objectif est d'apporter de nouveaux arguments pour ce phénomène chez l'humain en modélisant la dédifférenciation de cellules bêta humaines, en utilisant la lignée de cellules bêta pancréatiques humaines EndoC-βH1 et des îlots pancréatiques humains primaires. Nous avons découvert qu'un traitement par FGF2 effondrait la production d'insuline, et des études par RNA-Seq ont révélé un effondrement de plusieurs marqueurs spécifiques de la cellule bêta, incluant INS, MAFB, SLC2A2, SLC30A8 and GCK. Parallèlement, le traitement par FGF2 induisait l'expression de gènes normalement absents d'une cellule bêta, tels les facteurs de transcription MYC, HES1, SOX9 et NEUROG3. La dédifférenciation induite par le FGF2 était temps- et dose-dépendante, et réversible après wash-out. En outre, nous démontrons que la dédifférenciation modifie l'interaction de la cellule bêta avec son environnement : l'expression de TNFRSF11B (ostéoprotégerine), un récepteur tronqué pour RANKL (receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand), est induite lors du traitement par FGF2, et les cellules β sont alors protégées contre la signalisation RANKL (TNFSF11) par inhibition de la phosphorylation de P38. Enfin, les analyses des données transcriptomiques ont révélé des niveaux accrus d'ARNm de FGF2 dans les cellules canalaires, endothéliales et stellaires dans les pancréas d'individus diabétiques de type 2, alors que les taux d'ARNm de FGFR1, SOX9 et HES1 sont augmentés dans les îlots pancréatiques d'individus diabétiques de type 2. Nous avons donc développé un modèle de dédifférenciation des cellules bêta humaines induit par le FGF2, identifié de nouveaux marqueurs de dédifférenciation, et trouvé des signes d'augmentation de FGF2, FGFR1 et des marqueurs de dédifférenciation au cours du diabète de type 2.