Protéine HBx du Virus de l'Hépatite B : impact sur la prolifération et la carcinogenèse hépatique
HBx protein of hepatitis B virus : impact on proliferation and carcinogenesis hepatic
par Quétier Ivan sous la direction de Kremsdorf Dina
Thèse de doctorat en Virologie
École doctorale Biochimie, Biothérapies, Biologie Moléculaire, Infectiologie

Soutenue le Thursday 29 November 2012 à Université Paris Descartes ( Paris 5 )

Sujets
  • Carcinome hépatocellulaire
  • Foie -- Maladies
  • Foie -- Régénération
  • Hépatite B
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Mots clés
Virus de l'Hépatite B,Carcinome Hépatocellulaire,HBx,Régénération hépatique
Resumé
Avec près de 350 millions de personnes chroniquement infectées, et malgré l'existence de vaccins efficaces, le virus de l'Hépatite B (VHB) reste un problème majeur de santé publique. Parmi les protéines virales, la protéine régulatrice HBx possèdent des activités qui pourraient être particulièrement impliquées dans le développement de CHC. Au cours de ce travail, nous nous sommes intéressés aux différences biologiques entre la protéine HBx issue d'une région non tumorale (HBx-NT) et la protéine HBx issue d'une région tumorale (HBx-T) d'un même patient. En particulier, nous nous sommes intéressés à la régénération hépatique après hépatectomie partielle et à la carcinogenèse hépatique dans un modèle murin transgénique. Nous avons démontré l'absence d'impact de la forme tronquée de la protéine HBx sur la régénération hépatique. Nous avons démontré que la protéine HBx entière avait la capacité d'activer la sécrétion d'IL-6 dans la phase d'initiation de la régénération hépatique, conduisant à l'hyperactivation de STAT3, l'accumulation de SOCS3 et la diminution de phosphorylation de ERK. Au final, la protéine HBx entière induit un retard de régénération hépatique. Nous avons démontré une cinétique d'apparition de tumeurs plus rapide chez les souris HBx-T que chez les souris HBx-NT après injection d'un carcinogène chimique. Nous avons aussi pu observer que les deux formes HBx-T et HBx-NT sensibilisaient les hépatocytes à l'apoptose, au cours d'un dommage hépatique aigue, et que cette sensibilisation à l'apoptose pouvait en partie rendre compte de l'effet co-carcinogène observé chez les souris HBx-T et HBx-NT. L'ensemble de mes résultats a permis de mieux comprendre les mécanismes par lesquels la protéine HBx participe au développement de CHC.