Cancer du colon, Classification, Facteur pronostic, Mutations, PrPC

Le cancer du colon (CC) est la quatrième cause de décès par cancer dans le monde et est aujourd'hui reconnue comme une pathologie très hétérogène. La classification TNM utilisée en pratique clinique courante pour l'évaluation du pronostic des patients est insuffisante, et ne tient pas compte de la diversité moléculaire de leur tumeur. La recherche de nouveaux facteurs pronostiques en particulier moléculaires est donc importante afin d'améliorer la prise en charge des patients. Dans le CC métastatique, les mutations des exons 2, 3 et 4 de KRAS et NRAS sont prédictifs de la résistance aux anticorps anti-EGFR. Récemment, dans le CC de stade III, les mutations de l'exon 2 de KRAS et la mutation BRAF V600E ont été décrits comme des facteurs de mauvais pronostic. Nous avons voulu étendre ce travail aux autres mutations plus rares de KRAS et à l'ensemble des mutations de NRAS dans une série des patients atteints d'un CC. Nous avons effectué une analyse étendue des exons 2, 3 et 4 des gènes KRAS et NRAS ainsi que des exons 11 et 15 du gène BRAF, par une technologie de séquençage de nouvelle génération, sur une série de 2559 tumeurs de patients opérés d'un CC de stade III ayant participé à l'essai clinique PETACC8. Cet essai clinique randomisé de phase III qui s'est révélé négatif, avait pour objectif d'évaluer le bénéfice potentiel de l'adjonction du cetuximab à la chimiothérapie adjuvante par FOLFOX. La population restreinte aux patients ayant une tumeur RAS et BRAF sauvage ne permettait pas d'obtenir un bénéfice significatif à l'adjonction du cetuximab. En plus de la confirmation du rôle pronostique des mutations de l'exon 2 de KRAS et la mutation BRAF V600E, nous avons aussi identifié les mutations de l'exon 3 de KRAS et de NRAS comme facteur de mauvais pronostic. Dernièrement, plusieurs travaux ont suggéré que la localisation tumorale des CC était un facteur pronostic indépendant. A partir de la même population, nous avons confirmé que les patients dont la tumeur était localisée à droite avaient une meilleure survie sans maladie quand leur tumeur était mutée RAS (HR, 0.80; 95%CI; P = .046). Cette survie sans maladie est au contraire mauvaise pour les patients dont la tumeur est localisée à droite et doublement sauvage pour RAS et BRAF (HR,1.39; 95%CI; P = .04). Afin d'affiner le pronostic des patients ayant une CC, un consortium international a élaboré en 2014 une classification moléculaire consensus des CC en 4 sous groupes distincts. Le sous groupe CMS4 est celui associé au plus mauvais pronostic. Les principales caractéristiques de ce sous groupe sont le phénotype Cellule Souche Cancéreuse (CSC) et la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM). Hormis un rôle du TGFß, les acteurs et les voies de signalisation impliqués dans ce sous-groupe sont peu connus. Nous avons émis l'hypothèse que certains marqueurs de CSC pourraient contribuer au contrôle de ce phénotype. Nous nous sommes intéressés à la protéine Prion cellulaire (PrPC), qui, en dehors de son rôle bien établi dans le système nerveux central, émerge comme un régulateur potentiel des CSC. Nous avons observé une augmentation significative des transcrits PRNP codant pour la protéine PrPC dans le sous-groupe CMS4 par rapport aux autres sous-groupes. De plus, le niveau d'expression du gène PRNP est corrélé au mauvais pronostic du CC. Par des approches de biologie cellulaire et de Si ARN (ARN interférent), nous montrons que la PrPC contrôle l'expression de marqueurs associés à la signature CMS4 et confère aux cellules une résistance au 5-FU (5-Fluorouracile). Nous proposons que la PrPC pourrait être un « driver » du phénotype CMS4 dans le CC. Notre travail a donc montré l'intérêt de l'étude de facteurs pronostiques moléculaires des CC, afin de mieux prendre en charge les patients, dans une optique de médecine de précision.